高血压肾病发病机制及早期筛查手段的研究进展

陈耀德 修建成

高血压肾病是由原发性高血压引起的肾脏结构和功能损伤。该疾病的产生与血流动力学改变、炎症和氧化应激刺激、肾素-血管紧张素过度激活、遗传因素以及代谢因素等密切相关。高血压和肾损害二者互为因果、互相影响，应重视早期筛查，以尽早确诊，及时救治，帮助患者改善预后。现将高血压肾病发病机制及早期筛查手段的研究进展展开如下综述。

高血压肾病是以原发性高血压为基础病变，并由此导致的肾脏结构与功能损伤。高血压肾病发病初期可无任何症状，发病过程中可有微量蛋白尿、血肌酐上升等表现，可增加终末期肾病、心血管不良事件和猝死的风险，对患者生命安全构成严重威胁［1］。为此必须重视高血压肾病发病机制的研究工作和早期筛查工作，以便尽早确诊，及时治疗，改善患者预后。

1 高血压肾病发病机制

1.1 血流动力学高血压对机体肾脏功能的影响主要是通过改变肾脏血管血流动力学来实现的。一旦血压水平持续升高，超出肾脏本身对血压的调控能力时，便会导致肾小球灌注压上升，随之出现小动脉持续性增厚，小动脉血管逐渐硬化，最终演变为肾小球损伤，表现为入球小动脉狭窄、肾小球缺血萎缩、残余肾组织功能代偿等，使得肾小球出现高灌注、高压力、高滤过的三高状态，加重肾小球损害程度［2］。

1.2 氧化应激与炎症反应氧化应激是高血压病理生理过程中的常见现象，其特征是活性氧（ROS）产生过量和氧化还原状态改变［3］。过量的ROS 可刺激转录因子的激活，促进趋化因子和细胞因子的产生以及炎症和免疫细胞的募集，从而促进心血管和肾脏的炎症和纤维化［4］。肾脏是高代谢器官，线粒体中富含氧化反应，因此也容易受到氧化应激的损害。ROS 过量可导致线粒体功能受损，最终引起肾脏细胞和组织功能受损。

ROS 的增加可引起细胞因子和趋化因子的释放，从而促进炎症反应发生，起到细胞修复作用［5］。然而，当ROS的生成不受控制或持续增加会将导致炎症和纤维化，从而导致肾脏损害和CKD 进展。尹胡海和林伟平等学者发现，高血压肾损害与巨噬细胞、T 淋巴细胞、白细胞介素⁃6、肿瘤坏死因子⁃α 和趋化因子等多种因素相关［6，7］，证实了炎症因子在高血压肾病发生中作用

1.3 肾素⁃血管紧张素激活过度高血压肾病的肾纤维化和炎症反应以及肾素⁃血管紧张素密切相关，尤其受血管紧张素Ⅱ影响较大。在血管紧张素Ⅱ介导的高血压肾损害中，结缔组织生长因子有依赖型和非依赖型两个信号通路。前者通过依赖型信号诱导结缔组织生长因子表达，后者通过细胞外信号诱导肾小管表达结缔组织生长因子。

1.4 遗传因素相比无高血压家族史者，存在高血压家族属史者出现肾脏疾病，进一步发展为终末期肾病的可能性更大。其高血压肾病发病率的增加可能是由等位基因变异造成的，具有遗传性。在不同的种族中，高血压引起的终末期肾损害发生率也存在明显差别。相比于美国白人，非洲裔美国人在血压水平近似的基础上更容易出现肾损害。高血压肾损害与载脂蛋白L1 和非肌性肌球蛋白重链9 基因变异密切相关，前者可能加快慢性肾脏病发展为终末期肾病的进程，而后者含有的多个位点与高血压所致终末期肾病密切相关。

1.5 代谢因素高血压往往伴有肥胖、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗或高尿酸血症等代谢异常，合并代谢综合征的高血压患者尿微量白蛋白水平明显升高。肥胖增加高血压患者肾损害程度的机制可能是肥胖增加蛋白尿，改变足细胞结构功能，增加脂肪因子和肾小球毛细血管压，而后两者会导致肾小球毛细血管对蛋白通透性增加，使得肾组织进一步纤维化［8］。原发性高血压患者发生原因不明的高尿酸血症时出现肾血管受损，由此可以推测血尿酸水平上升可增加高血压患者肾功能损伤风险，这种影响独立于患者性别、年龄、血压水平和用药情况而独立存在。

2 高血压肾病早期筛查

高血压肾病发病率高、知晓率低、预后差，严重影响患者生命安全。为满足医务人员工作需求，加强疾病诊治工作规范化建设，应注重疾病早期筛查工作的开展，以尽早发现异常，及时处理。

2.1 疾病诊断目前高血压肾病尚无统一的诊断标准，临床上主要结合患者病史、临床症状以及实验室检查等判定。具体判定条件包括：①符合原发性高血压，且病程持续5 年以上，诊断标准以《中国高血压基层管理指南》［9］为准；②存在持续的轻至中度蛋白尿；③伴有高血压视网膜动脉硬化性改变；④排除原发性与继发性肾脏疾病。

2.2 高血压肾病早期筛查的意义高血压肾病起病隐匿，多数患者发病早期无典型症状，患者对自身疾病缺乏足够认识，待出现夜尿增多、蛋白尿、血尿和下肢浮肿等明显症状时，可能已发展为终末期肾病。对高血压肾病患者而言，若能尽早发现、及时治疗，可有效延缓疾病发展进程，甚至逆转。

2.4 高血压肾损害标志物肾脏代偿功能强大，只有肾功能受损明显时，血肌酐水平才会明显上升，仅通过血肌酐这一指标无法在早期准确地反映肾功能水平，因此有必要选择其他可在早期反映肾损害水平的标志物。

（1）足细胞及其特异性蛋白足细胞作为肾小球屏障的组成成分之一，在高血压肾病发病过程中，可自肾小球基底膜脱落并丢失。相对而言，足细胞尿和足细胞特异性蛋白要先于蛋白尿出现。对高血压蛋白尿患者的尿液进行检查时，可见患者尿液中nephrin 和podocin 两种足细胞特异性蛋白的mRNA 水平明显上升，可为肾小球损害和高血压肾病的早期诊断提供新的思考方向［10］。但对尿液中足细胞活性及其特异性蛋白的检测过程较为复杂，需要更多的技术投入才可能使得足细胞及其特异性蛋白成为高血压肾损害的标志物。

（2）肾损伤分子⁃1（kidney injury molecule⁃1，KIM⁃1）KIM⁃1 是跨膜蛋白的一种，几乎不存在于健康人的肾脏和尿液中。KIM⁃1 水平上升受肾小球压力增加、肾小球滤过液蛋白增加和肾小管损伤的影响。在肾小球滤过率发生变化前，尿KIM⁃1 便可很好地预测肾损害情况［11］。KIM⁃1是肾小管间质损伤所致慢性肾脏病的标志物，相比常规生物标志物可更好地用于筛查早期肾损害。

（3）中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelati⁃nase⁃associated lipocalin，NGAL）NGAL 主要来源于白细胞、髓襻和集合管，可通过介导表皮生长因子受体的激活调控缺氧诱导因子⁃1α（HIF⁃1α）和脂质运载蛋白2 的表达，从而导致肾损伤和慢性肾脏病的进一步发展。肾小管间质损伤时其上皮细胞可表达NGAL，并且其表达水平与肾损害程度相关，有助于尽早发现肾功能迅速下降的高危患者。已有研究发现，在eGFR 检测到变化前，尿NGAL 便可很好地预测肾脏损伤程度［12］。因此，NGAL 有望作为早期筛查肾损害的一项生物标志物。

（4）不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）ADMA 作为L⁃精氨酸的类似物，可结合一氧化氮合酶催化区，经丝裂原活化蛋白激酶途径抑制一氧化氮合成，使得内皮功能受损，导致肾组织缺氧和肾功能受损。外源性ADMA 可显著增加肾小球内皮细胞应力纤维，使得核因子⁃κB（NF⁃κB）和转化生长因子⁃β（TGF⁃β）水平上升［13］。研究发现，ADMA 可作为一种强有力的生物标志物，高水平的ADMA 可预测更快的肾损害进程［14］。

2.5 高血压肾损害风险预测模型建立单一标志物诊断某种疾病时，特异度和灵敏度均存在局限，对疾病发生概率预测价值并不高。为解决这一问题，应将分子标志物水平和疾病危险因素相结合，建立风险预测模型，来为此问题的解决提供新的发展思路。

目前已有多种针对慢性肾脏病患者开展的风险预测模型研究，但以高血压患者为研究对象的慢性肾脏病发生预测模型报道较少。国内有学者［15］对582 例高血压患者进行为期3 年的随访，建立了包括CRP、胱抑素⁃C、β2⁃微球蛋白水平、肾动脉阻力指数等指标在内的风险模型来对高血压肾损害发生风险进行预测，具有一定的预测价值，但存在样本数量少、随访时间短、预测因子测量不便和误差大等局限，需在今后进一步展开研究和探讨。

综上所述，血流动力学改变、氧化应激因素与炎症反应、肾素-血管紧张素激活过度、遗传因素和代谢因素为高血压肾病主要发病机制，起病隐匿，预后差，应重视疾病早期筛查工作的开展，关注高血压患者病程、血压和脉压水平，对足细胞及其特异性标志物予以检测，努力构建风险预测模型，对高危因素采取针对性干预措施，以达到对高血压肾损害早筛早诊、及时治疗和改善预后的目的。