隐匿精子症诊断与治疗的研究进展

许一诺 朱永通

少精子症是导致男性不育的常见疾病，而隐匿精子症（cryptozoospermia）是少精子症中的特例。根据世界卫生组织第五版《人类精液检查与处理实验室手册》，涂片镜下无精子，但离心后可见精子称其为隐匿精子症［1］。因为精子数量不足，没有足够的精子可以游到子宫、输卵管中与卵母细胞相遇完成受精过程，从而造成不育。由于目前对隐匿精子症的病因和发病机制仍缺乏深入的研究，因而也无统一而有效的治疗措施。本文将对隐匿精子症的病因、实验室检查和治疗相关研究进展进行回顾和总结，以期提出更有效的临床诊断与治疗方法，为进一步的研究提供参考。

一、病因

1.先天性染色体或基因异常

（1）Y 染色体微缺失：C 区缺失最为常见。这类患者可以显示为无精子症，也可以显示为隐匿精子症甚至精子数量更多一些。

（2）47，XXY：也称Klinefelter 综合征（KS），有一个额外的X 染色体添加到正常的46，XY 男性染色体中。KS 是相对常见的男性非整倍性染色体，绝大多数的非嵌合体KS 男性是没有精子。有个案报道KS 患者自然生育病例，该例男性精液检查为隐匿精子症，两次染色体核型检测，均为非嵌合体47，XXY［2］。

（3）46，XY，t（1；11）（q44，q12）：该个案报道的隐匿精子症患者出现生精障碍，其原因可能是在1号和11号染色体的断裂点或其附近存在着与精子发生相关的基因微缺失造成少精、无精，但不排除可能还存在其他影响生精功能的因素［3］。

（4）46，XY，inv（5）（p13；q13），t（2；7）（q11；p11），ins（5；7）（q13；p22p11）：该个案报道的隐匿精子症患者核型涉及到3 条染色体和3 种染色体结构异常［4］。

（5）TEX15基因：该类型隐匿精子症患者睾丸体积6毫升，基础FSH 值明显升高，染色体核型正常，Y 微缺失未见。基因检测发现TEX15基因突变。TEX15基因突变的患者精子浓度会随着时间的推移而减少，建议早期冷冻保存精子［5］。

（6）SYCP2：外显子组测序显示，隐匿精子症和无精子症患者中有三个杂合的SYCP2 移码突变［6］。

2.感染

（1）病毒性睾丸炎：青少年多见，以腮腺炎病毒感染多见。青少年男性，尤其是青春期发育的男童，血睾屏障发育不成熟，支持细胞和间质细胞结构不完整，由于缺少血睾屏障的保护作用，病毒感染后容易播散至睾丸，诱发病毒性睾丸炎［7］。新型冠状病毒是否导致病毒性睾丸炎目前缺乏直接的客观证据，国内已经报道的确诊新冠感染病例中，无明确的新型冠状病毒感染致病毒性睾丸炎病例报道［7］。

（2）泌尿生殖道炎症：精子在睾丸的曲细精管中产生，输送至附睾中生长成熟，经输精管到达精囊并储存，最后通过前列腺包裹的射精管、尿道排出体外。前列腺炎、附睾炎、精囊炎等都可以造成男性生育力下降［8］。

（3）HPV、牙周感染：通过收集无精子症和行精索静脉曲张的睾丸检查HPV，发现难以检测到病原体，因此来自身体表面的精液HPV 不是常见病因［9］。另外，牙周感染也不是常见病因［10］。

3.生殖腺毒素

（1）化疗的影响：博来霉素可以诱导精子细胞染色体畸变，拓扑异构酶抑制剂依托泊苷可以诱导精原细胞和精母细胞DNA双链断裂，铂类药物能诱导DNA交联，干扰细胞分裂，促进精原干细胞的凋亡［11］。

（2）放疗的影响：放疗会对快速分裂的细胞产生破坏，正在分化的精原细胞及干细胞会直接受到破坏，而处于未分化的细胞则会在以后的增殖分化中出现异常变化。生精小管对放疗最敏感，低剂量的放射就可能导致生精小管损伤甚至永久性不育［12］。

（3）术后放化疗的影响：手术后的患者精液质量下降更明显，并且随着放化疗的绝对剂量增加而增加。因此，目前的睾丸肿瘤治疗指南建议对有生育要求的患者在治疗之前应保存精液。Andrade等［13］研究发现，单纯睾丸肿瘤术后30 d 的精液质量要高于术前，精子中DNA 碎片指数和脂质过氧化显著减少，线粒体活性增加，精子的质量更好，故建议睾丸肿瘤术后、辅助放化疗开始之前的精液更适宜冷冻保存。

变极发电方式是通过改变电机绕组的连接方式来改变电机的极数，电机的接线方式不同，极数也不同，从而电机转速也不同。一般发电时的转速是抽水时的1/2。

4.血管性因素

精索静脉曲张可导致睾丸生精障碍及损害附睾功能，影响精液质量［14］。有个案报道三度精索静脉曲张的患者，既往生育有一子，后发现无精子症，睾丸组织病理提示唯支持细胞综合征，提示精索静脉曲张可能诱发睾丸损伤［15］。

5.泌尿生殖系统先天性畸形

隐睾最佳手术时期是在2 岁前，2 岁前手术治疗大部分可以治愈，3～4岁手术者，正常生育力仅有57.1%。如果发现太晚而错过最佳手术时机，即使再手术治疗也难以逆转睾丸的生精功能［16］。

6.神经内分泌因素

生殖活动与垂体-下丘脑-性腺密切相关，精液正常是卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成激素、催乳激素、睾酮、抑制素B、雌二醇等多种性激素共同作用维持在一个动态平衡状态的结果。因此，该性腺轴功能紊乱以及各种激素的异常，会导致生精功能异常［17］。

二、实验室检查及鉴别诊断

1.精液检查

隐匿精子症患者的精液会出现波动变化，有时会出现涂片镜下未见精子，离心后仍未见精子的无精子症情况，此时可考虑诊断为隐匿/无精子症。因此，精液常规检查至少两次，如果两次结果不一致，复查多次更能了解精液状况。

可同时进行精浆生化检查。精浆果糖浓度的测定可以反映精囊腺的分泌功能，射精管堵塞时其浓度降低。中性a 糖苷酶活性的高低，可以反映附睾分泌功能，附睾管梗阻时其浓度降低。

2.其他检查

睾丸大小是一种简单实用的评价生精功能的方式，B 超测量计算睾丸体积更为准确。性激素FSH是评价生精功能的常用指标，FSH在细胞增殖中起着关键作用，是正常生精发生所需；抑制素B反馈调节FSH 的分泌，FSH 和抑制素B 联合检测可以评估生精能力的高低。染色体及Y微缺失检查可提示是否先天有异常。睾丸组织活检能够更好的评估睾丸的生精功能。

3.鉴别诊断

极度少精子症与隐匿精子症都属于少精子症中较糟糕的情况。通常认为，当精子浓度太低时，就不再进行精子数目、活力、形态指标的分析。极度少精子症暂时无一致共识，文献报道当精子数目少于1×106/mL可诊断为极度少精子症［18-19］。

Zhu YT等［20］将隐匿精子症与极度少精子症进行比较，通过纳入隐匿精子症、极度少精子症、非梗阻无精子症（non-bostructive azoospermia，NOA）和梗阻无精子症四组患者，比较睾丸大小、血清FSH及血清抑制素B（Inhibin B，INHB）水平，并对其中进行卵母细胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技术的患者进行受精率、卵裂率及优质胚胎率的比较。结果提示隐匿精子症患者的生精功能与极度少精子症患者相似，优于NOA患者，但明显差于梗阻性无精子症患者。Plouvier P等的研究纳入75位极度少或隐匿精子症患者，用射出的精子行ICSI，74 位NOA 患者用睾丸中手术获取的精子行ICSI，在生精功能方面NOA更差，但是在ICSI结局两组差异无显著性［21］。

三、治疗

1.病因治疗

（1）抗感染治疗：目前较常用的广谱抗菌药物主要是喹诺酮类，可以针对精囊炎、附睾炎、慢性前列腺炎等。解脲脲原体、沙眼支原体等感染引起的，首选大环内酯类，如阿奇霉素。

（2）睾酮替代疗法：可以促进肌肉线性增长，提高骨质密度、自尊、认知发展、社会行为和性功能［22］。此外，适当的睾酮替代疗法可以使血清睾酮提高到正常范围内，继而促进精子形成。然而，睾酮替代疗法可能降低促性腺激素水平［23］，从而存在降低局部精子形成能力的风险，阻碍精子形成［24］。Song SH 等研究认为睾酮替代治疗可能引起生精障碍［25］。

2.干细胞治疗

2007 年Tauchmanova L 等报道一例27 岁骨髓增生异常综合征男性，精液检查隐匿无精子症，通过造血干细胞的异基因移植治疗后，使用低剂量的免疫抑制剂，继而停用3个月后其配偶自然妊娠［26］。

3.手术治疗

（1）精索静脉曲张手术：目前关于精索静脉曲张外科干预的手术指征及具体方式还不十分明确，尚存在一定的争议。有研究表明，精索静脉曲张手术能够提高大部分不育男性患者的精液参数、妊娠率和出生率［27］。对于持续无精子症患者，手术可以升高睾丸切开取精的获精率［28］。

（2）取精手术：随着显微技术的开展，从最初的睾丸穿刺、切开取精术，到目前睾丸显微取精手术睾丸精子的获得率不断提高。显微取精技术不断改良，可实现小创口显微取精术［29］。

4.辅助生殖技术助孕

（1）ICSI：对于隐匿精子症，辅助生殖技术是最有效的助孕方式。因为精子数目很少，需要进行ICSI。

ICSI技术可以帮助大多数男性因素导致的不育症［30］，同时也在密切关注ICSI可能对子代所带来的不良影响［30］。如ICSI 子代围产期并发症发生率较高，与多胎妊娠密切相关［31］。随着年龄增大，精子质量下降，甚至可能发展成为NOA［32］。因此，对于隐匿精子症患者，建议尽早行ICSI助孕［32］。

（2）冷冻保存精子：隐匿精子症患者由于精子的波动可能导致女方取卵日精液中找不到精子的情况，可进行手术取精，或提前冷冻保存精子，取卵日新鲜精液内未找到精子时复苏冷冻精子。有的医学中心在冷冻精子的方式下，尝试取卵前一天收集精液进行精子培养过夜［33］。近年来，人类微量精子冷冻方法，如空透明带冷冻、液滴冷冻、麦管冷冻法等的运用，虽然在冷冻时或多或少都存在一定的缺陷，但是为隐匿精子症患者提供了极大的帮助，增强了他们生育的希望和信心［34］。

（3）供精助孕：极少数隐匿精子症患者，取卵日精液中找不到精子，手术也未找到精子，知情告知后可考虑谨慎实施供精助孕。

另外，单纯男方因素行ICSI助孕失败，也可知情告知后谨慎实施供精人工授精（AID）获得妊娠，妊娠率与女性年龄和供精精子质量相关［35］。

四、ICSI精子的选择

1.冷冻精子与新鲜精子

目前研究表明冻精解冻后精子与新鲜精子在ICSI的结局相似［36］，但是，临床上冷冻精子使用的机会低，有报道冻存84份精子，最终只有5位患者使用［36］。因此，临床中可能需要更好的评估患者情况，避免不必要的冷冻。

2.射出精子与睾丸精子

多项临床研究比较隐匿精子症患者使用射出精与睾丸精子的临床结局，目前结论不一致。有研究认为：射出精子优于睾丸精子［37］，有的研究得出相反的结论［38-42］，有些作者认为两者没有差别［43］。

2016 年Abhyankar N 等的Meta 分析认为两者的临床结果没有差异［44］。2018年Kang YN等的Meta分析，针对优胚率、着床率、临床妊娠率，睾丸精子优于射出精子［45］。2018年Ku FY等从以上文献选择四篇纳入，从流产率和活产率进行Meta分析，结果发现年轻（男方35～37 岁，女方29～32 岁）夫妻中，隐匿精子症患者选择睾丸精子进行ICSI，活产率更高，但是流产率没有差异［46］。

射出精子由于精子浓度低，需要反复的离心，可能会增加活性氧的产生，而活性氧会通过降低精子活力、受精能力和消除精浆中自然存在的抗氧化剂而对精子质量产生不利影响［47］。

然而，目前的证据仍然有局限性，一是纳入的文献等级相对较低，没有一类证据支持，二是手术取精仍然有并发症可能，三是关于子代健康目前没有足够的证据［48］。

五、小结

隐匿精子症是男性不育诊断与治疗中较为疑难的疾病，需要引起男科医师的重视，其病因、发病机制仍缺乏深入的研究，诊断与治疗等方面仍缺少统一的认识，仍需要进一步的研究，为临床提供更多的依据与参考。