IRE1α-XBP1通路在肿瘤中的研究进展

孔庆铎 王永军

内质网（endoplasmic reticulum，ER）是细胞代谢的重要细胞器，是蛋白合成、加工和脂质代谢的重要场所。当细胞内出现低氧、低糖、钙失衡、pH改变、DNA损伤等应激状态时，内质网中未折叠蛋白积聚增加，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS 的状态下，内质网中未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）被激活，处理因各种生理和病理因素导致的未折叠和错误折叠的蛋白，参与细胞蛋白稳态的调节，维持细胞稳态［1-2］。新近研究表明，UPR 参与肿瘤细胞微环境及细胞稳态调节，对肿瘤细胞的增殖、免疫逃逸及耐药有重要作用，IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，在肿瘤增殖、产生免疫逃逸及耐药中发挥重要调节作用［3-4］，现综述如下。

一、IRE1α-XBP1通路与肿瘤增殖

ERS状态下UPR的激活是细胞内非常复杂的反应，对于维持细胞内蛋白稳态、监控内质网功能的正常运转发挥着重要作用，UPR主要通过以下三条感受器通路来调节内质网应激：双链RNA依赖的蛋白激酶样ER 激酶（RNA dependent protein kinase ER-like kinase，PERK）、活化转录因子6（acting transcription factor 6，ATF6）和肌醇需要酶1（ino⁃sitol-requiring enzyme 1，IRE1）［5-6］。正常情况下，细胞具有维持蛋白稳态的功能，细胞新合成的蛋白通常有30%存在错误折叠现象，这些未正确折叠的蛋白激活UPR，通过与内质网应激相关分子伴侣结合，修复错误折叠构像，或通过内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）清除错误折叠蛋白，从而维持细胞内蛋白的稳态［7］。在肿瘤细胞中，细胞过度增殖，DNA转录翻译增多，会导致大量未折叠和错误折叠蛋白积聚，超出了UPR修复和降解蛋白的能力，UPR会促进细胞凋亡来维持细胞蛋白稳态，但当肿瘤细胞内刺激条件长期持续存在的时候，大量未折叠和错误折叠蛋白持续积聚，超出UPR处理的阈值，UPR就不能诱导细胞凋亡，产生适应状态，反而又促进细胞存活，内质网应激对肿瘤细胞内蛋白稳态调控失衡，肿瘤细胞表现持续增殖［8］。

IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，对细胞蛋白稳态的调节发挥重要作用，当内质网应激发生时，IRE1 与葡萄糖调节蛋白78 （glucoseregulated protein 78，GRP78）解离，激活IRE1核酸内切酶，剪切X-盒结合蛋白-1 （X-box binding protein 1，XBP1）的mRNA，使其变成有活性的X-盒结合蛋白-1 剪切体（X-box binding protein 1 spliced，XBP1s），进一步翻译成XBP1蛋白，XBP1蛋白诱导雷帕霉素靶体蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，CHOP）表达，促进内质网错误折叠蛋白的降解，维持细胞内蛋白稳态［9］。同时，IRE1 激活受调节的IRE1 依赖性衰减（regulated IRE1-dependent decay，RIDD）参与调节细胞的增殖与凋亡，RIDD 既能通过降解编码未折叠蛋白相关的mRNA 来促进细胞的存活，也能降解编码抗凋亡蛋白相关的mRNA来促进细胞的凋亡，RIDD 可能募集肿瘤坏死因子受体相关受体2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）激活氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）通路，促进凋亡前蛋白BIM 抑制B 细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）磷酸化，从而调控细胞增殖与凋亡，但具体机制尚不清楚［10-13］。虽然IRE1α-XBP1 通路通过以上途径调节细胞的增殖与凋亡，但在肿瘤细胞中该通路可能在促进细胞增殖中发挥更重要的作用。新近研究表明，XBP1 在许多肿瘤细胞中呈高表达，敲除XBP1 或者应用IRE1α抑制剂可以有效的抑制结肠癌、乳腺癌以及多发性骨髓瘤的形成［14-16］。Song M 等人研究表明，高表达的XBP1 参与影响肿瘤细胞线粒体活性，抑制细胞有氧氧化，促进细胞进行无氧酵解，维持细胞内的酸性环境，有利于肿瘤细胞的增殖［17］。Lhomond S等人的研究发现，XBP1还与肿瘤细胞浸润相关，XBP1 通过促进肿瘤细胞血管再生以及巨噬细胞的募集，从而促进肿瘤细胞的浸润，在动物模型中，XBP1-的预后明显比XBP1+好［18］。

二、IRE1α-XBP1通路对肿瘤细胞免疫的影响

Tesniere A 等人的研究表明，在结肠癌治疗中机体免疫反应的产生可能与ERS 的激活相关［19］。Galluzzi L报道，肿瘤细胞产生免疫逃逸可能不仅与免疫细胞相关，还与细胞内的分子机制改变相关，UPR 作为损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）中的重要环节，会引起细胞的非免疫原性死亡［20］。即使肿瘤细胞的抗原性增加，但如果DAMPs 被抑制，免疫系统也不能很好的发挥作用，因而ERS可能在肿瘤细胞免疫逃逸方面发挥了作用。

IRE1α-XBP1 通路作为ERS 的重要通路，可能参与了肿瘤细胞的免疫逃逸。Cubillos R 研究表明，在卵巢癌组织树突状细胞（dendritic cell，DC cell）中XBP1 高表达，当IRE1α-XBP1 通路处于激活状态时，DC 细胞中甘油三脂合成增多，导致了脂质的异常积聚，影响其抗原提呈，最终抑制T细胞的活性［21］。Song M等在小鼠卵巢癌模型中腹水检测的研究表明，IRE1α-XBP1 通路的激活抑制T 细胞线粒体的活性，并减少干扰素的表达，改变T细胞抗肿瘤能力，缺乏XBP1 基因表达的T 细胞效能明显增强［17］。但在黑色素瘤研究中，IRE1α-XBP1通路可以通过调控m-Myc通路来激活并促进自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）的增殖，还可以促进NK 细胞的氧化磷酸化，导致免疫活性增强［22］，这可能与肿瘤类型相关，也可能与免疫细胞类型相关，具体机制尚不清楚。上述研究表明，IRE1α-XBP1通路会通过影响T细胞、DC细胞、NK细胞来调控免疫系统的反应，在肿瘤细胞产生免疫逃逸中起到了重要作用。而IRE1α-XBP1 通路不仅在肿瘤细胞免疫逃逸方面发挥作用，同时在B细胞的分化中起重要作用［23］。IRE1α-XBP1 通路缺失可能与弥漫大B 淋巴瘤的发生相关，如果诱导XBP1表达可以抑制淋巴瘤的增殖［24］。而XBP1 的持续表达可能会促进多发性骨髓瘤的形成［25］。这可能与ERS的适应状态相关，也可能与免疫系统中不同细胞的作用相关，具体机制尚不清楚。抑制IRE1α-XBP1 通路可能会增强T 细胞的活性，减少免疫逃逸，促进肿瘤细胞的免疫原性死亡，但其也可能引起机体的免疫功能的紊乱，仍需要大量实验证明其可行性。

三、IRE1α-XBP1通路与肿瘤耐药

肿瘤耐药机制众多，具体尚不清楚，最近研究表明，ERS可能参与肿瘤细胞耐药相关［26］。大部分抗肿瘤药物会引起细胞DNA 损伤，促进细胞凋亡，但在肿瘤细胞内也存在DNA修复机制，主要包括碱基切除修复；核苷酸切除修复，DNA 双链修复等。当DNA 损伤发生时，相关修复机制启动，促进DNA 修复，从而产生细胞耐药。在给予化疗药物后，肿瘤细胞内DNA损伤增加，转录翻译产生的未折叠蛋白减少，蛋白稳态发生改变，ERS的适应被打破，在肿瘤微环境中已经产生适应的UPR重新发挥作用，维持细胞蛋白稳态，促进细胞凋亡。然而当化疗药物长时间作用的时候，DNA损伤增加的同时DNA 修复增加，转录翻译产生的未折叠蛋白增多，超出UPR 处理阈值，ERS 再次“被适应”，不再发挥作用，促进肿瘤细胞增生。因此，ERS可能对化疗药物具有两面性，起始阶段促进细胞凋亡，化疗后期参与肿瘤细胞耐药。

ERS 中IRE1α-XBP1 通路可能与肿瘤耐药密切相关。周彤和Chen Xi等研究均表明肿瘤耐药细胞中XBP1高表达［27-28］。同时，IRE1α抑制剂（MKC8866）可明显抑制乳腺肿瘤细胞的增殖，高通量数据结果及进一步验证均表明IRE1α-XBP1 通路与IL6、IL8、CXCL1 等分泌相关，而且与紫杉醇联用可以有效提高其在三阴性乳腺癌中的肿瘤抑制效应［29］。与此相似，IRE1α 抑制剂（STF-083010）与他莫昔芬联用可以明显抑制耐他莫昔芬的乳腺癌的增殖，增强药物疗效［30］。IRE1α-XBP1 通路还可以抑制下游c-Myc 通路影响肿瘤细胞的生存状态，IRE1α 抑制剂（MKC8866）可以抑制前列腺肿瘤细胞增殖，与抗雄激素药物（恩杂鲁胺）联用可以明显增强药物疗效［31］。IRE1α-XBP1 通路不仅与实体肿瘤的耐药密切相关，在多发性骨髓瘤的研究中也表现出了类似的效果。IRE1α 抑制剂（STF-083010）可以抑制多发性骨髓瘤的增殖，同时增强硼替佐米的效果［32］。综上所述，IRE1α-XBP1 通路可能与肿瘤细胞耐药密切相关，而IRE1α抑制剂可能会有效增强化疗药物的作用，改善细胞耐药问题，成为一个新的靶向药物。

四、结语

IRE1α-XBP1 通路作为ERS 的重要通路，其与肿瘤有着密不可分的关系，同时IRE1α抑制剂可能会抑制肿瘤增殖，减少肿瘤细胞的免疫逃逸，增强化疗药物的效果，可能成为一种有效的治疗手段。但其机制复杂，具体机制尚不清楚，需要进一步研究。而随着对ERS 及IRE1α-XBP1 通路更深入的研究，期望可以明确相关机制，发现肿瘤治疗的新靶点。