维生素D缺乏与干眼关系的研究进展△

张丽娟 梁荣斌 邵毅

干眼是以泪膜不稳定为特征的一种眼表多因素疾病，并伴随眼部症状，其中泪膜不稳定和高渗、眼表炎症和损伤、神经感觉异常发挥病因作用[1]。干眼是一种慢性炎症性疾病，是眼表免疫稳态失衡的结果[2-5],其常见的症状有干涩感、异物感、灼烧感、畏光、视物模糊和视疲劳，严重影响患者的生活质量，这一具有重大经济负担的公共卫生问题已不容忽视。维生素D不仅有维持骨骼健康和钙磷代谢的作用，还具有抗炎和免疫调节作用[6-7]。研究发现，维生素D缺乏可能导致干眼，加重眼部不适症状[8-11]。本文将重点围绕干眼与维生素D缺乏之间的关系进行综述。

1 干眼

干眼全球患病率为5%～50%，中国成年人的患病率约21%，其中女性的患病率高于男性[12-14]。其常见的症状有干涩感、异物感、灼烧感、畏光、视物模糊、视疲劳和眼部疼痛，这些不适症状影响患者的日常生活及工作，降低患者的生活质量，长此以往甚至会产生抑郁症等心理问题。可见，干眼是一个具有重大经济负担的公共卫生问题。大多数研究报道的干眼相关的角膜症状源于神经性疼痛[15]。干眼有时被认为是一种感觉神经病，由三叉神经眼支周围的角膜神经纤维反复刺激引起[3]。受损的神经和组织可能通过释放炎症介质(如神经肽、促炎细胞因子、神经节苷脂特异性抗体和浸润性炎症细胞)过度刺激疼痛纤维，最终导致中枢敏感化[3]。轻度的干眼不影响或轻度影响视力，晚期可出现角膜缘上皮细胞功能障碍，角膜变薄、溃疡甚至穿孔，也可形成角膜瘢痕严重影响视力。

干眼分为水液缺乏型干眼(ATD)和蒸发过强型干眼(EDE),根据发病原因又可分为Sjögren综合征(SS)所致干眼(SS-ATD)及非SS-ATD[1]，还可根据严重程度分为轻度、中度及重度干眼[2]。其危险因素包括女性、高龄、某些系统性疾病(如关节炎、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、SS等)、使用某些药物(如抗组胺滴眼液、利尿剂、安眠药、镇静剂、治疗十二指肠溃疡的药物和治疗消化问题的药物)、眼科手术和睑板腺功能障碍(MGD)[12-13]。干眼的病因繁多，由泪腺、眼球表面(角膜、结膜和睑板腺)、眼睑以及连接它们的感觉与运动神经构成了一个完整的功能单位，这一功能单位中任何因素发生改变，都可导致干眼。

干眼是一种慢性炎症性疾病，是眼表免疫稳态失衡的结果[2-5]。其常见的机制包括慢性炎症、神经功能受损、泪液分泌改变、角膜和结膜上皮损伤伴鳞状化生、上皮屏障破坏和杯状细胞密度降低。主要发病机制是眼表蒸发性水分流失导致组织高渗性损伤。其中泪液高渗和泪膜不稳定是干眼的关键驱动因素。对人类疾病和动物模型的研究表明，泪液高渗状态可直接损伤眼表上皮，或通过诱导炎症间接地损伤眼表上皮及泪腺，由此出现眼表湿润度降低导致早期泪膜破裂，其结果是眼表损伤和炎症的恶性循环[10,16]。眼表组织病变表现为上皮细胞病变、淋巴管再生和神经病变。

2 维生素D

维生素D是一种脂溶性维生素，有维生素D2和维生素D3两种形式。维生素D3(胆钙醇)是由7-脱氢胆固醇在皮肤表皮层产生的。维生素D2(麦角钙化醇)是通过紫外线照射植物和真菌中的麦角甾醇而产生的。维生素D在皮肤中产生或随食物摄取，在循环中它与血清维生素D结合蛋白(DBP)结合，到达储存部位(主要是脂肪和肌肉)和其他组织，特别是肝脏，在那里它通过肝微粒体25-羟化酶的作用被转化为25-羟基维生素D3[25(OH)D3]，25(OH)D3是维生素D的主要循环形式[17]。25(OH)D3在近端肾小管上皮细胞中被线粒体1α-羟化酶进一步羟化，形成活性维生素D代谢物1，25(OH)2D3(骨化三醇)[17]。肾脏产生的1，25(OH)2D3作为激素，经血液运输至靶器官发挥作用，参与钙和骨骼稳态的控制[17]。

维生素D除了维持骨骼健康和钙磷代谢的作用，还具有抗炎和免疫调节作用[6-7]。1,25(OH)2D3与其他类固醇激素相似，在靶细胞内与特异的核受体结合，通过核维生素D受体(VDR)发挥作用，调节先天免疫和适应性免疫中各种基因的表达。有研究发现，几乎全部的免疫系统细胞都有维生素D受体表达[18-19]。15个基因(ACVRL1、cAMP、CD14、CD93、CEBPB、FN1、MAPK13、NINJ1、LILRB4、LRRC25、SEMA6B、SRGN、THBD、THEMIS2和TREM1)被确定为维生素D在天然免疫和获得性免疫中作用的主要中介基因，并根据不同的基因调控情景发挥了它们各自的功能[18]。1,25(OH)2D3和VDR结合可以通过JAK/STAT途径抑制Th1细胞分化和细胞因子的产生，从而抑制炎症反应[20]。Dankers等[21]研究证实了促炎性IL-17A产生记忆的CCR6+Th细胞在经1,25(OH)2D3处理后获得调节特性，这个过程可以使自身免疫性疾病中促炎和抗炎介质之间的平衡正常化,即有可能将人类记忆Th细胞的致病性特征重置为具有调节能力的非致病性细胞。1，25(OH)2D3是一种免疫调节剂，其在炎症部位的水平可能对启动免疫反应有重要影响。我们知道维生素D具有抗炎和免疫调节的特性，而干眼是一种自身免疫和炎症状态，因此维生素D缺乏可能导致干眼。近年也有研究证实维生素D缺乏可以导致干眼[10,22]。

3 干眼与维生素D

干眼常用的检查方法主要是Schirmer试验(包括Schirmer I试验和Schirmer Ⅱ试验)和泪膜破裂时间试验(TBUT)。Schirmer I试验检测泪液的基础分泌量，Schirmer Ⅱ试验检测泪液的反射分泌量，TBUT主要反映泪膜稳定性。血清25(OH)D水平是反映血清维生素D水平的最佳标记物。维生素D缺乏的定义是血清25(OH)D低于20 μg·L-1。Lee等[8]进行了一项研究，选取了74例(74眼)原发性SS患者，分析患者血清维生素D水平与干眼参数[包括TBUT、Schirmer I值、角膜染色评分、结膜染色评分和眼表疾病指数(OSDI)]的关系，结果显示，血清25(OH)D3水平与角膜染色积分和结膜染色积分均呈显著负相关，TBUT和Schirmer I值与血清25(OH)D3水平均呈显著正相关，眼表疾病指数与血清25(OH)D3水平无明显相关性，表明血清维生素D水平可能与原发性SS干眼严重程度有关。另一项研究表明，维生素D缺乏降低了TBUT和Schirmer测试值，并且可能与非SS的干眼症状有关[9]。多项研究表明，维生素D缺乏与泪液生成减少和干眼症状的加重有关[8-10,22]。

角膜上皮、晶状体、睫状体和视网膜色素上皮以及角膜内皮、神经节细胞层和视网膜感光细胞中都存在VDR[19]。Yin等[23]证实，角膜上皮细胞含有VDR和1-羟化酶mRNA，房水和玻璃体中都有较高的维生素D代谢物浓度。25(OH)D3和1，25(OH)2D3可通过上调紧密连接蛋白occludin和ZO-1来增强角膜上皮屏障功能[23]。VDR缺乏小鼠的杯状细胞内黏蛋白含量低于对照组，证实维生素D在黏蛋白包装中起着重要作用,这表明维生素D在保护眼表泪膜方面有重要作用[24]。

Dikci等[10]研究证实，血清维生素D缺乏可导致结膜鳞状化生和眼表杯状细胞丢失，从而降低泪膜质量和眼表的润湿性，进而导致干眼。在慢性干眼患者中，维生素D缺乏加重眼部炎症反应，导致角膜上皮轮廓改变、Bowman层损伤、树突状细胞募集和基底下神经丛特征改变[11]。角膜树突状细胞密度的增加及其对基底下神经丛特征的潜在影响可能与EDE症状的严重程度有关。此外，维生素D缺乏可直接影响神经纤维的伤害性感受和(或)间接地通过对树突状细胞激活、迁移和炎症反应的负调控缺乏,从而导致眼痛、异物感、烧灼感等严重症状[15]。

泪液高渗和泪膜不稳定是干眼的关键驱动因素。Kizilgul等[25]证实，维生素D替代可以改善由眼表炎症引起的泪液高渗。维生素D对泪腺有强大的抗炎、抗氧化和辐射防护作用[26]。目前的研究表明，骨化三醇可以抑制高渗应激(HS)诱导的细胞炎症的启动阶段，突出了其在早期预防和减轻干眼相关角膜炎症的潜力[27],提示骨化三醇可能是治疗干眼的潜在药物[28]。补充维生素D可通过直接提高血清维生素D水平，改善干眼症状、泪液质量和眼表状况[22]。还可以通过提高干眼病患者局部滴用人工泪液的疗效，间接改善症状[29]。

但是，有一些研究证实血清维生素D水平与干眼之间无关联。Jeon等[30]对740例志愿者进行研究分析，结果表明，维生素D与干眼之间无关联。同样地，另一项研究在调整了年龄、性别、体重指数、吸烟、酗酒、曝晒时间和眼科手术史等潜在混杂因素后，发现低血清25(OH)D水平与干眼风险增加之间没有统计学意义上的相关性[31]。同样是对血清维生素D和干眼进行分析，这些研究却得出截然不同的结论，可能是因为不同研究干眼类型和严重程度不同，测定血清25(OH)D水平的方法也不同(如化学发光免疫法、液相色谱法、酶联免疫吸附法和放射免疫法)导致的。

4 总结

维生素D具有免疫调节特性和抗炎作用，而干眼是一种自身免疫和炎症性疾病，因此，维生素D缺乏可能导致干眼。维生素D缺乏可能会加重干眼的不适症状、减少泪液生成和降低泪膜稳定性。补充维生素D是一种潜在的干眼治疗策略。补充维生素D提高了血清维生素D水平，可以改善干眼症状、泪液质量和眼表状况，也可以作为干眼患者的辅助用药，提高局部人工泪液的疗效从而改善症状。但有一些研究在调整了潜在混杂因素后，发现维生素D缺乏与干眼无显著相关[32]。造成这种差异的原因可能是不同研究之间干眼类型和严重程度不同，测定血清25(OH)D水平的方法也不同导致的。因此，维生素D影响干眼的具体病理生理机制还有待进一步研究。