2型糖尿病合并甲状腺结节相关因素及机制的研究进展

陈明明(综述)， 王 镁(审校)

2型糖尿病是内分泌系统常见的代谢性疾病。我国糖尿病的患病率越来越高，目前已高达10%，约有1.4亿人患糖尿病[1]。随着超声检查技术的发展，甲状腺结节的检出率越来越高，甲状腺结节也成为了临床常见疾病。国外一项研究[2]表明甲状腺结节发病率为38.8%。国内一项Meta分析[3]显示，我国大陆地区甲状腺结节患病率为32%，女性患病率高于男性(39% vs 26%)。近年来有研究[4-6]表明甲状腺结节在2型糖尿病人群中更容易发生，2型糖尿病与甲状腺结节之间的相关性尚未完全明确，本文就近5年关于2型糖尿病与甲状腺结节之间相关性研究综述如下。

1 2型糖尿病合并甲状腺结节的发病率

陶然等[4]通过分析中老年2型糖尿病患者临床资料，发现中老年2型糖尿病患者甲状腺结节检出率高于同年龄段非糖尿病人群(53% vs 32%，P=0.001)。蒲素[5]对住院的2型糖尿病患者甲状腺超声的检查结果进行分析，发现2型糖尿病患者甲状腺结节的总患病率为57.58%，高于非糖尿病患者的45.83%(P<0.01)。王琳等[6]对比2型糖尿病患者和健康人群的甲状腺超声检查，发现2型糖尿病患者甲状腺结节发生率为63.42%，显著高于健康人群的44.00%(P=0.019)。还有一项研究汇总分析了9篇糖尿病与甲状腺结节关系的研究文献病例数，以甲状腺结节病例总数除以受试者总数得出2型糖尿病组甲状腺结节的患病率为60%(95%CI：0.52～0.68)，糖尿病前期组为50%(95%CI：0.48～0.51)，糖耐量正常对照组为43%(95%CI：0.34～0.52)，与无糖尿病的患者相比，糖尿病患者更容易出现甲状腺结节(OR=1.78，95%CI：1.25～2.55)[7]。因此，多项研究表示甲状腺结节在糖尿病人群中更容易发生，说明2型糖尿病与甲状腺结节之间有着密切联系，临床上2型糖尿病患者可以进行甲状腺超声检查以排查甲状腺结节。

2 2型糖尿病合并甲状腺结节的相关因素

2.1年龄和性别 徐海凤和赵猛[8]分析新诊断2型糖尿病患者的临床资料，发现年龄是2型糖尿病患者合并甲状腺结节的独立危险因素，合并结节的患者年龄普遍高于非结节患者(P<0.001)。但是年龄越低的结节患者甲状腺癌风险越高，刘美琴等[9]对631例2型糖尿病合并甲状腺结节患者的甲状腺超声进行结节评分，发现年龄越低的患者评分越高，而结节超声高评分与甲状腺癌风险相关，因此对年龄偏低的2型糖尿病合并甲状腺结节患者，应密切观察甲状腺结节的形态变化，对于结节发展较快，形态异常患者进行细针穿刺活检或行甲状腺超声造影检查。冯鑫源等[10]研究发现甲状腺结节在糖尿病人群中，女性的患病率高于男性(34.3% vs 25.9%，P<0.05)。董清等[11]收集385例2型糖尿病患者的临床资料，多因素logistic回归分析发现年龄和性别是2型糖尿病患者合并甲状腺结节的危险因素，女性较男性更容易合并甲状腺结节。

2.2体重指数(body mass index，BMI) 李坤等[12]将糖尿病患者分为结节组和非结节组，研究发现结节组患者BMI高于非结节组，差异有统计学意义，说明在糖尿病人群中肥胖患者更容易并发甲状腺结节。也有研究表明随着BMI增大，2型糖尿病患者中甲状腺结节的发病率增高。赵洪影等[13]通过分析临床资料发现BMI≥28 kg/m2的糖尿病患者甲状腺结节患病率为84.1%，高于24 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2患者的74.1%和BMI≤23.9 kg/m2患者的60.1%。2型糖尿病患者可以严格控制体重以降低甲状腺结节的发生风险。国外研究[14]搜集分析52例肥胖症患者(肥胖组)和38名BMI正常的健康志愿者(对照组)临床资料，发现肥胖组和对照组甲状腺结节患病率分别为15.7%和10.8%(P=0.51)，胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)组的结节发生率显著高于非IR组(22% vs 2%，P=0.01)。说明单纯肥胖可能不影响甲状腺结节的发生，而IR会增加甲状腺结节的发生率，但此研究存在病例数较少的缺点，还需进行大样本、多中心的病例对照研究来证实。国外一项队列研究[15]分析代谢综合征与甲状腺结节的关系，通过多因素logistic回归分析发现糖尿病家族史(P<0.01)、BMI(P=0.014)是代谢综合征患者患甲状腺结节的独立危险因素。此外，另一项病例对照研究[16]探讨非糖尿病患者IR与甲状腺结节关系，发现在非糖尿病及非肥胖(BMI≤30 kg/m2)的患者人群中，BMI对甲状腺结节的形成没有影响(P>0.05)。由于IR程度会随着BMI的增加而增加，可见在糖尿病人群中BMI的增加影响甲状腺结节的发生率可能与IR的程度增加有关，因此需在同一IR水平上研究2型糖尿病患者中BMI与甲状腺结节的关系。

2.3糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c) 李圆园等[17]收集270例老年男性2型糖尿病患者的临床资料，根据患者是否患有甲状腺结节分为合并甲状腺结节组和无甲状腺结节组,分析比较两组间的HbA1c指标，发现合并甲状腺结节患者的HbA1c水平明显高于无甲状腺结节患者(P<0.01)，而两组间糖尿病病程、二甲双胍用药史、甲状腺功能差异无统计学意义。通过logistic回归分析发现，HbA1c水平与甲状腺结节发生呈正相关(P=0.018)，在合并甲状腺结节的患者中，73.8%的患者结节为多发结节，71.0%的患者结节直径<1 cm，72.4%的患者结节形态规则，没有发现典型恶性特征的患者。李坤等[12]通过多因素logistic回归分析结果说明老年糖尿病患者HbA1c是合并甲状腺结节的独立危险因素，HbA1c水平越高，并发结节的可能性越大(P=0.042)。邓媛媛等[18]收集245例甲状腺癌合并糖尿病患者的临床资料，根据HbA1c水平将患者分为高HbA1c水平(HbA1c≥7%)组与低HbA1c水平(HbA1c<7%)组，比较两组甲状腺超声检查结果，发现高HbA1c水平组患者的结节更为多发(P<0.05)；比较两组病理资料，结果显示，高HbA1c水平组甲状腺癌患者存在更高比例的远处转移(P<0.05)。所以临床应严格控制糖尿病患者的血糖水平，减少结节的发生。对HbA1c≥7%患者定期进行甲状腺超声检查，及时发现结节并予以干预，以减少癌变的发生。对于已合并甲状腺癌患者更应该控制HbA1c水平，以降低肿瘤远处转移的可能性。

2.4空腹血糖 鞠香丽和裴冬梅[19]对2018年3 840例体检者资料进行分析，根据甲状腺超声检查结果将体检者分为甲状腺结节阳性组和甲状腺结节阴性组，比较两组空腹血糖指标，发现甲状腺结节阳性组空腹血糖水平显著高于甲状腺结节阴性组(P<0.01)，糖尿病组(空腹血糖水平≥7.00 mmol/L)甲状腺结节发病率为58.64%，空腹血糖受损组(空腹血糖水平6.10～7.00 mmol/L)的发病率为56.13%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；血糖正常组(空腹血糖水平3.90～6.10 mmol/L)的发病率为49.18%，糖尿病组甲状腺结节发病率显著高于血糖正常组(P<0.01)。国外一项大规模、多中心的研究[20]也表明甲状腺结节组的空腹血糖水平高于非结节组(P<0.01)。一项病例对照研究[21]表明，空腹血糖受损与甲状腺结节存在显著相关性。可见空腹血糖升高的患者更容易合并甲状腺结节，甲状腺结节患者也容易出现空腹血糖受损，临床对于空腹血糖受损的患者可以进行甲状腺超声检查以排查甲状腺结节，对于甲状腺结节患者可以进行空腹血糖检查以及早发现空腹血糖受损并给予干预。甲状腺结节的发病率随着空腹血糖的升高而增加，可能与IR有关。

2.5血清胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)-1和空腹胰岛素(fasting insulin，FIns) 焦丽静等[22]通过Spearman相关分析100例2型糖尿病患者血清IGF-1水平与甲状腺结节分级之间的关系，发现IGF-1水平与甲状腺结节的甲状腺影像报告和数据系统分级呈正相关(rs=0.818，P<0.01)。在2型糖尿病患者中，FIns是甲状腺结节发生的独立危险因素，与结节直径大小呈正相关。国外一项研究[23]表明，甲状腺癌和甲状腺结节患者血清IGF-1水平均显著高于正常健康人(P<0.01)，而甲状腺癌与甲状腺结节患者之间的IGF-1水平差异无统计学意义(P=0.258)，由此可见,甲状腺结节的发生可能与血清高水平的IGF-1有关。孙娜娜和韩立坤[24]将纳入的447例男性2型糖尿病患者分为结节组和对照组，统计分析患者临床资料发现结节组患者FIns高于对照组(P<0.05)；Pearson相关性分析发现，结节直径与FIns水平呈正相关(r=0.649，P=0.027)；多因素分析FIns是影响结节直径大小的独立危险因素(P=0.032)。血清IGF-1或FIns可能是甲状腺结节的促发因素，这种作用机制可以从细胞信号转导方面去研究，临床上对于血清IGF-1或FIns水平高的糖尿病患者可以动态观察结节变化。

2.6IR IR是2型糖尿病患者发生甲状腺结节的独立危险因素，且与结节大小呈正相关。陶然等[4]对173例中老年2型糖尿病患者的临床资料进行多因素logistic回归分析发现，IR是甲状腺结节的独立危险因素(OR=2.485，P=0.010)。徐海凤和赵猛[8]收集202例新诊断的2型糖尿病患者的临床资料，logistic回归分析结果表明HOMA-IR是2型糖尿病患者发生甲状腺结节的独立危险因素(P=0.025)，Pearson相关分析结果显示结节大小与HOMA-IR呈正相关(r=0.818，P<0.001)。可见临床缓解IR可以降低甲状腺结节的生长速率，减小结节大小。

3 2型糖尿病合并甲状腺结节的相关机制

3.1遗传因素 糖尿病和甲状腺结节的病因均与环境和遗传因素有关。有研究[25]表明甲状腺疾病与糖尿病的基因缺陷在同一条染色体上。国外研究[26]发现，解偶连蛋白(uncoupling proteins，UCP)是表达于线粒体内膜上的载体，UCP2参与2型糖尿病等代谢紊乱，在胰腺β细胞中，胰岛过度表达导致ATP含量降低，使葡萄糖刺激的胰岛素分泌减弱，而在UCP2基因缺陷小鼠身上显示ATP水平升高和胰岛素分泌增强，缺乏UCP2可显著改善小鼠的胰岛素分泌和降低高血糖，而甲状腺激素可以增加UCP2的表达。从UCP2基因的表达上，或许能够揭示甲状腺结节与2型糖尿病的关系。

3.2IGF和胰岛素促进甲状腺组织生长 有研究[16]表明甲状腺组织中存在IGF及其受体，胰岛素/IGF-1信号通路调控甲状腺基因表达，是甲状腺细胞增殖和分化的重要因素，高循环胰岛素和IGF水平会导致甲状腺增生和甲状腺结节的增加。还有研究[27-28]表明，促甲状腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)通过cAMP或cAMP非依赖性因子触发有丝分裂DNA合成时需要胰岛素或IGF作为共致因子，甲状腺细胞周期的进展取决于TSH、胰岛素和(或)IGF，胰岛素能够增加生长因子促有丝分裂的活性。

3.3IR与甲状腺结节血管生成有关 国内一项大型研究[29]分析2 532例甲状腺结节患者的甲状腺结节血管化的血流形态、阻力指数(resistance index,RI)和血管指数(vascular index,VI)，发现HOMA-IR与甲状腺结节血流模式呈正相关(r=0.35，P<0.01)。此外，在大结节患者中，HOMA-IR和HbA1c与RI和VI呈正相关。这说明IR和高血糖水平与甲状腺结节尤其是大结节的血流形态、RI、VI呈正相关。提示IR在甲状腺结节血管化的分布、结构和密度中起着重要作用，可能参与甲状腺结节的生长和发展。国外也有研究[30]表明IR与甲状腺结节的大小相关，可能与IR改变甲状腺结节血流模式，从而改变血管生成的分布、架构和密度有关。

4 2型糖尿病合并甲状腺结节的治疗

国外一项疗效观察分析，100例IR患者二甲双胍治疗6个月后，平均甲状腺体积和平均甲状腺结节大小均有所降低(P均<0.01)，二甲双胍治疗后，TSH的平均血清浓度降低(P<0.01)，FT3的平均血清浓度增加(P=0.03)，在二甲双胍治疗后，TSH和甲状腺体积之间没有显著相关性，这表明二甲双胍治疗可能降低IR患者的甲状腺体积和结节大小，而IR患者的甲状腺细胞增殖可能涉及TSH非依赖性机制[31]。米娜和杨历新[32]的研究也有相似的结论。这可能与二甲双胍能够改善糖尿病患者IR有关。杨周生[33]分析二甲双胍药理作用的研究，发现二甲双胍具有激活AMPK通路，抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，还具有激活AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/丝氨酸/苏氨酸激酶通路，从而阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖的作用。这两种机制是否与二甲双胍减小糖尿病患者的甲状腺结节有关，需进一步研究。因此，二甲双胍能改善IR，应优先用于2型糖尿病患者的治疗，尤其适用于合并甲状腺结节的患者。

5 结语

在2型糖尿病患者中，高龄、女性、肥胖、高HbA1c、血清高胰岛素水平是并发甲状腺结节的高危因素。这可能与IR、血清高胰岛素、高IGF-1改变甲状腺血流和促进甲状腺细胞增殖有关，其中机制并未完全明确。IR可能会诱发甲状腺结节，而对于结节是否会增加IR尚未可知。国内大量研究普遍在2型糖尿病患者中分析甲状腺结节形成的相关因素，而对甲状腺结节患者进行空腹血糖水平、INS水平、IR水平分析较少，因此，我们可以从甲状腺结节人群中观察甲状腺结节引起IR的情况，为揭示其相互关系提供更多依据。