盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床研究

林琇

阿尔茨海默病是一种典型的老年性神经性病变,对老年人的健康产生严重影响。现在从全球人口结构变化来看,其老龄化已成加速趋势,阿尔茨海默病患病率逐渐上升,其在许多发展中国家中发病率更高。在2015年,根据国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的一项数据显示,目前全球患有阿尔茨海默病的患者总共有3760 万例,而且会以18年增1 倍的速度增长［1］。记忆力减退和认知功能障碍是阿尔茨海默病的主要症状,严重者会出现行为怪异、无法与人正常交流等。目前,加兰他敏、美金刚、他克林、利斯的明和多奈哌齐（donepezil）是治疗阿尔茨海默病的主要药物,并经过美国食品与药品管理局（FDA）批准后上市［2］。多奈哌齐是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂,化合物为六氢吡啶类的氧化物。多奈哌齐能选择性干扰中枢神经系统,影响消除乙酰胆碱的速度,从而使神经细胞突触的间隙,其增加乙酰胆碱的含量,增强神经细胞间传递信息的能力,从而使患者的记忆和智力得到改善。所以,本次试验目的是观察盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床效果及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月～2020年6月在丹东市人民医院神经内科治疗的90 例阿尔茨海默病患者,随机分为试验组和对照组,各45 例。试验组男26 例,女19 例；年 龄60～85 岁,平均年龄(79.3±7.2)岁。对照组男24 例,女21 例；年龄62～84 岁,平均年龄(78.6±6.3)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。所有患者均符合《精神障碍诊断与统计手册》［3］中阿尔茨海默病的诊断标准。纳入标准：确诊轻、中度阿尔茨海默病,MMSE评分0～24 分；入组前2 个月内未进行任何类似的治疗。排除标准：MMSE 评分＞24 分者,严重精神疾病者,脑血管意外者,对药物过敏者。

1.2 方法 两组患者根据基础疾病给予相应的降压、降脂、降糖等治疗。对照组患者采用尼麦角林(海南赞邦制药有限公司,国药准字H10980103,规格：10 mg×18 片)治疗,10 mg/次,3 次/d 口服。试验组予以盐酸多奈哌齐［卫材(中国)药业有限公司,国药准字H20050978,规格：5 mg×7 片］治疗,5 mg/次,1 次/d 口服。所有患者治疗疗程为12 周。

1.3 观察指标及判定标准 ①临床疗效,疗效判定标准采用MMSE 进行评估［4］。痊愈：治疗后,其疗效指数＞90%,MMSE 评分提高≥4 分,患者不良症状彻底消除；显效：治疗后,其疗效指数为70%～89%,MMSE 评分提高2～3 分,患者不良症状明显减轻；有效：治疗后,其疗效指数为30%～69%,MMSE 评分提高1 分,患者不良症状部分减轻；无效：治疗后,MMSE评分未变甚至下降,患者不良症状未减轻甚至加重。治疗总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。②MMSE、ADL 评分,MMSE 评分＞24 分为患者智力正常。使用ADL 向患者问询14 项日常生活能力,并据此评分,每一项分成1～4 级,分别代表1～4 分,患者能独立完成的项目计为1 分；能独立完成,但有部分艰难计为2 分；不能独立完成,必须别人辅助才能完成的计为3 分；自己根本不能参与完成的计为4 分。表示日常生活能力完全正常应计总分14 分,如果＞14 分则表示其日常生活能力有一定程度的下降,而且分数越高代表下降越重。③肝功能指标,主要包括谷草转氨酶、谷丙转氨酶。④不良反应,主要包括食欲不振、恶心呕吐及上腹部不适。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 试验组治疗总有效率为95.56%,显著高于对照组的68.89%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(n,%)

2.2 两组患者MMSE 和ADL 评分比较 试验组MMSE 评分明显高于对照组,ADL 评分明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者MMSE 和ADL 评分比较（,分)

表2 两组患者MMSE 和ADL 评分比较（,分)

注：与对照组比较,aP＜0.05

2.3 两组肝功能指标比较 两组谷草转氨酶、谷丙转氨酶水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组肝功能指标比较（,U/L)

表3 两组肝功能指标比较（,U/L)

注：两组比较,P＞0.05

2.4 两组不良反应发生率比较 试验组不良反应发生率为6.67%,明显低于对照组的22.22%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组不良反应发生率比较(n,%)

3 讨论

目前阿尔茨海默病的发病机制还不十分明确,医学界出现许多假设,最有代表性的是中枢神经细胞的胆碱功能低下、氨基酸激发后出现毒副反应［5］。也有学者研究发现,细胞的过度氧化会是早期诱发阿尔茨海默病的因素之一。还有研究证实,核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）氧化能力的加强提示8-羟基脱氧鸟苷酸和8-羟基鸟苷酸的含量上升［6］。研究者分析,患者大脑组织中上述两种物质的含量显著上升。由于阿尔茨海默病患者的额叶、顶叶、颞叶、基底核、海马皮质乙酰胆碱含量减少,影响其记忆、认知等功能。现在临床上已经很普遍使用胆碱酯酶抑制剂治疗相应病症,可明显缓解异常症状,改进阿尔茨海默病患者大脑中胆碱的功能。多奈哌齐比第1 代的胆碱酯酶抑制剂要明显改进许多,其分子结构是1-苄基-4-［（5,6-二甲氧基茚满酮-2-基）甲基］哌啶,而产生效果的部分是其原形和肝脏代谢物6-O-去甲多奈哌齐［7］。任钦等［8］把70 例轻、中程度的阿尔茨海默病患者分成3 组,分组口服多奈哌齐10.00、5.00、2.50 mg/d,连续治疗8 个月后予MMSE 和阿尔茨海默病评价量表-认知分量表（ADAS-Cog）进行评分,其中口服2.50 mg/d 的患者其评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）,而10.00 mg/d 和5.00 mg/d 的患者ADAS-Cog评分明显优于治疗前,其中以10.00 mg/d 组降低得尤为明显。多奈哌齐可以剂量依赖性抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用,其在脑组织的表达水平是血浆的6～8 倍,且对脑组织AChE 的抑制作用强于血浆,持续时间长且无周围神经系统不良反应,可以提高中枢神经系统特别是大脑皮质和基底神经节突触乙酰胆碱表达水平。刘平社［9］将健康小鼠随机分为对照组和多奈哌齐组,对照组（8 只）予生理盐水0.20 ml/10 g 灌胃,2 h 后抽取眼静脉血和断头切取脑组织,多奈哌齐组予多奈哌齐0.20 ml/10 g 灌胃,分别 于0.50、1、2、4、8、12 和24 h 后（7亚组,每组8 只）抽取眼静脉血和断头切取脑组织,结果显示,与对照组相比,多奈哌齐各亚组全血和血浆乙酰胆碱酯酶活性差异无统计学意义（均P＞0.05）,而多奈哌齐2 小时亚组脑组织AChE 活性降低（P＜0.05）。晚近研究显示,多奈哌齐可以通过增加突触联系以提高神经元之间的信息交流。刘平社［9］以5-溴-2’-脱氧尿苷（BrdU）标记大鼠脑组织分裂细胞,4 周后采用免疫组织化学染色计数海马齿状回BrdU 阳性细胞数目,多奈哌齐组BrdU 阳性细胞数目增加,提示多奈哌齐不影响神经干/祖细胞（NSPCs）的生长和区分,能加强存活海马齿状回中的新进生成的神经细胞。多奈哌齐组大鼠海马齿状回磷酸化磷酸腺苷（cAMP）应答元件结合蛋白（CREB）水平升高后者与细胞生存相关,提示多奈哌齐可以通过CREB 信号转导通路增加海马齿状回新生神经元的存活。阿尔茨海默病患者基底前脑类胆碱能系统在疾病早期极易受累。多奈哌齐可以增加基底前脑胆碱能神经元集中区域胆碱能表达水平,而基底前脑胆碱能神经元的营养支持依赖神经营养因子（NTF）受体酪氨酸激酶A（TrkA）介导的神经生长因子。张莹［10］的研究显示,一次性腹腔注射多奈哌齐3 mg/kg 即可使成年大鼠海马组织受体酪氨酸激酶A迅速磷酸化。本次研究证实,试验组治疗总有效率为95.56%,显著高于对照组的68.89%,差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组MMSE 评分（高于对照组,ADL 评分明显低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。两组谷草转氨酶、谷丙转氨酶水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组不良反应发生率明显低于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述,使用盐酸多奈哌齐对阿尔茨海默病进行治疗,其临床效果显著,而且安全易接受。