雄激素剥夺治疗联合新型抗雄激素药物治疗转移性激素敏感性前列腺癌疗效与安全性的系统评价

王睿晗，周若凡，唐晓雨，罗嵩阳，陈宇帆，鲍一歌

(四川大学华西医院：1.泌尿外科,泌尿外科研究所；2.临床医学院，四川成都 610041)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)好发于老年男性，是欧美国家男性中最常见的恶性肿瘤。在我国，前列腺癌发病率呈逐年上升趋势，是男性中增速最快的恶性肿瘤[1]。基于前列腺癌的发生发展特点，由于早期缺乏特异性症状，大多数患者就诊时已失去行根治性手术的机会，然而当患者进入疾病终末期，即转移性去势抵抗性前列腺癌 (nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)阶段，治疗预后较差[2]。因此，针对处于转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)阶段的患者进行有效治疗，延长其进入mCRPC阶段的时间有望带来更长的生存获益[3]。

前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，而雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)能够通过手术切除或药物调节从而减少雄激素的产生与作用发挥，因此长期ADT疗法曾经一直作为mHSPC的一线治疗[4-5]。自2014年起大量临床试验的结果证实了新型抗雄激素药物联合ADT相比单一的ADT对于mHSPC的潜在价值[6-10]。一项Meta分析显示相比单用ADT，ADT联合醋酸阿比特龙治疗mHSPC可以改善总体生存期，但增加了3至4级不良事件的风险[11]。然而，还未有研究整合包含阿比特龙/恩扎鲁胺/阿帕他胺等多种新型抗雄激素药物的整体效应，此外联合用药对于疾病负荷/风险高低不同患者的适用范围也存在一定争议。基于上述问题，我们以Meta分析的方法对比ADT联合上述新型抗雄激素药物与单纯ADT的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准纳入标准：①确诊为mHSPC的患者；②干预措施为试验组用醋酸阿比特龙/恩扎鲁胺/阿帕他胺联合手术或药物去势治疗，对照组用单纯ADT；③报告了结局指标，如疗效指标：总生存期(overall survival，OS)、无进展生存期(progress-free survival，PFS)或前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)进展。PFS被定义为从随机化到出现任何放射学疾病进展证据的时间，包括局部复发、新的病理淋巴结或任何原因造成的死亡，以先发生者为准。安全性指标：不良事件(adverse event，AE)根据不良事件通用术语标准进行定义和分类。排除标准：①非英文文献;②重复报道的文献;③不能获取全文或数据无法提取的文献。

1.2 检索策略计算机检索 PubMed、EMbase和Cochrane Library数据库，搜索醋酸阿比特龙/恩扎鲁胺/阿帕他胺联合手术或药物去势治疗mHSPC的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。检索时限为建库至 2020年 10月。此外，追溯纳入文献的参考文献，补充获取相关文献。检索词如下： “abiraterone acetate”“enzalutamide ”“apalutamide”“metastatic hormone-sensitive prostate cancer”。

1.3 文献筛选与数据提取文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。数据提取内容主要包括:①纳入研究的基本信息，包括研究题目、国家、第一作者和发表时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄等；③干预措施的具体细节、随访时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结果的测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价按照 Cochrane 系统评价员手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。

1.5 统计学分析采用 RevMan 5.4软件进行统计分析。总生存期和无进展生存期采用作者报告的风险比(hazard ratio，HR)为效应分析统计量，不良事件相关计数资料采用相对危险度(risk ratio，RR)为效应分析统计量，各效应量均给出其95%CI。对于不同试验药物的亚组分析中，根据纳入研究试验组采用的新型抗雄激素药物具体类型分为三个亚组，重复疗效和安全性评价过程。根据试验组治疗方法分组(表1)。

表1 纳入研究的试验组药物对比及分组依据

纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果初筛分别获得mHSPC相关文献143篇，经过标题、摘要的初筛和全文的复筛，最终将符合标准的5项关于mHSPC (图1) 的研究纳入分析。共有5 528例mHSPC患者参与了醋酸阿比特龙/恩扎鲁胺/阿帕他胺等3项药物的RCT。

2.2 纳入研究的基本特征与结果汇总这里总结了针对mHSPC纳入研究的基本特征(表2)以及最终分析中包括的不同结局指标(表3)。在纳入的研究中，所有患者均经病理学检查证实，PCa转移情况经计算机断层扫描、磁共振成像或放射性核素骨扫描以证实。

表2 mHSPC纳入研究的基本特征

表3 mHSPC纳入研究的结果汇总

所检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(n=19)、EMbase(n=124)、Cochrane Library(n=79)。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价根据Cochrane风险偏倚评估工具，对纳入的5项RCT的选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚进行风险评估(表4)。虽然在各项研究中均有出现高风险或者未知风险的情况，但对于整体而言，偏倚风险大多为低风险且总体偏倚在可接受的范围之内，可以真实地反应结局指标。因此纳入的5项RCT质量合格。

表4 mHSPC纳入研究的偏倚风险评价

2.4 新型抗雄激素药物治疗mHSPC的疗效与安全性的Meta分析结果

2.4.1OS 实验组(联合醋酸阿比特龙、阿帕他胺、恩扎鲁胺等3种新型抗雄激素药物)总生存期比对照组更长，差异有统计学意义(HR=0.65，95%CI：0.58～0.72，图2)。

图2 联合新型抗雄激素药物与单纯ADT治疗mHSPC OS比较的Meta分析

2.4.2PFS 纳入的研究中，关于PFS具体结局指标不完全相同，包括无影像学进展生存期、无临床进展生存期、无PSA进展生存期等。如上文所述，本文PFS无进展生存期所指包括临床、影像、PSA等任何方面的进展，因此，统计时作为PFS合并分析。同时存在多个数据时，以无影像学进展生存期或整体PFS为准。实际分析时，各组相应指标包括无影像学进展生存期、整体PFS。试验组PFS比对照组更长，差异有统计学意义(HR=0.40，95%CI：0.34～0.48，图3)。

图3 联合新型抗雄激素药物与单纯ADT治疗mHSPC PFS比较的Meta分析

2.4.3不良事件 不良事件反映新型抗雄激素药物联合ADT治疗的安全性。在mHSPC的治疗中，与传统的单纯ADT治疗相比，新型抗雄激素药物联合ADT治疗有明显的疗效提升，有重要的临床应用价值；但在安全性方面，联合疗法的不良事件多于单纯ADT治疗，特别是较高评级的不良事件发生率有明显提高，具体机制与应对措施尚有待后续研究阐明。

2.4.3.1总不良事件发生情况 试验组与对照组整体不良事件发生情况差异无统计学意义(RR=1.01，95%CI：0.99～1.02)(图4)。

图4 联合新型抗雄激素药物与单纯ADT治疗mHSPC整体不良事件比较的Meta分析

2.4.3.2不良事件≥3级发生情况 纳入研究均采用不良事件的通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)进行评级，虽版本不完全相同(包含3.0版、4.0版本、4.02版、4.03版)，但不影响最终结果。由于ARMSTRONG等[6]的研究未统计不良事件≥3级的情况，不纳入本部分分析。试验组三级及以上的不良事件发生情况多于对照组，差异有统计学意义(RR=1.27，95%CI：1.13～1.44，图5)。

图5 联合新型抗雄激素药物与单纯ADT治疗mHSPC大于3级不良事件比较的Meta分析

2.5 亚组分析

2.5.1按基线差异分组 纳入研究患者的基线差异主要来自于人口学特征(如年龄、种族等)、疾病风险差异(涉及Gleason评分、PSA水平内脏转移情况)。相比单用ADT，新型抗雄激素药物联合ADT对高低年龄段患者的总生存期均有改善。对于患者疾病进展阶段而言，尽管Gleason评分、PSA水平、及疾病负荷(disease volume)的高低不会引起联合用药对总生存期改善的结果不一致。然而，结果却显示联合用药并不能显著提高基线时伴有内脏转移患者的OS(表5)。

表5 基线差异亚组分析结果比较

2.5.2按不良事件类型分组 不良事件分析涉及6 425例患者，其中3 204例接受试验药物，3 221例接受安慰剂。参考文献[10]试验中背痛和体重增长的数据因为失访人数较多而不纳入分析。在整个人群中，激素药物与潮热(RR随机=1.14，95%CI：1.02～1.27)、疲劳(RR固定=1.20，95%CI：1.14～1.27)、高血压(RR随机=1.65，95%CI：1.29～2.10)及关节痛(RR固定=1.12，95%CI：1.01～1.25)的风险显著相关。未发现激素药物与背痛(RR随机=0.95，95%CI：0.80～1.13)、体重增加(RR固定=0.81，95%CI：0.67～0.98)、便秘(RR随机=1.10，95%CI：0.92～1.32)及治疗相关死亡(RR固定=1.27，95%CI：0.91～1.77)的风险显著相关(表6)。由于在潮热、高血压、背痛及便秘比较中发现了较高级别的异质性，故考虑随机效应模型。亚组分析中，生存情况与研究相一致，即与传统的单纯ADT治疗相比，联合阿比特龙、恩扎鲁胺或阿帕他胺与ADT治疗的患者总生存期和无进展生存期均较长(图6、7)，提示新型抗雄激素药物有重要的临床应用价值。

表6 不良事件类别亚组分析结果*

图6 试验药物亚组分析 总生存期

在安全性方面，各亚组中试验组和对照组的整体不良事件发生情况均无统计学意义(图8、9)，与上文的研究结果一致；阿比特龙、恩扎鲁胺亚组中≥3级的不良事件试验组比对照组发生更多，与上文相一致，阿帕他胺亚组中该差异无统计学意义。因此，新型抗雄激素药物联合ADT治疗的安全性与单纯ADT治疗差异不大，但高级别不良事件发生情况更多。

图7 试验药物亚组分析(无进展生存期)

图8 试验药物亚组分析(整体不良事件)

图9 试验药物亚组分析(不良事件≥3级)

2.5.3按试验组药物分组 根据纳入研究试验组采用的新型抗雄激素药物具体类型分为3个亚组，重复疗效和安全性评价过程。整合总体数据及亚组数据见表7。

表7 总研究及试验组药物类别亚组分析结果比较

3 讨 论

本研究结果提示对于疗效而言，联合新型抗雄激素药物相比单纯ADT可显著提升mHSPC的OS和PFS，并且年龄、疾病负荷、Gleason评分、PSA水平等基线特征并不会影响联合新型抗雄激素药物对总生存期的改善。这一结果支持了CHI[7]与DAVIS[8]的结论，即不论疾病负荷高低，联合新型抗雄激素药物均能带来额外的生存获益，然而FIZAZI[9]只纳入了高疾病风险的患者从而只证明了联合新型抗雄激素药物对高风险患者的生存获益。由于其他几项试验均未提供按照风险高低对患者进行分类的相关数据[高疾病风险定义为至少满足以下3项中的2项：Gleason评分≥8，骨扫描发现3个或更多病变，可测量的内脏转移 (淋巴结转移除外) ]，因此本研究仅对比了药物对不同负荷水平患者的疗效(高疾病负荷定义为存在内脏转移，或至少4个骨病变且至少其中1个病变位于椎体和骨盆之外)。但从某种程度上说，高疾病负荷患者的严重程度并不亚于高风险患者，因此如果药物对高负荷和低负荷患者的疗效相似，则在高风险和低风险患者中很可能得到类似的结果。然而值得注意的是，当单独分析内脏转移对联合新型抗雄激素药物疗效的影响时，发现相比没有内脏转移的患者，联合用药不能显著改善存在内脏转移(如肝、肺等转移)患者的总生存期，这一结果可能是由于基线时发生内脏转移的样本量较少造成的(5 528例患者中只有485例基线时发生了内脏转移)，也可能由于发生内脏转移的患者自身预后差，即使加用新型抗雄激素药物也不能改善生存期。

对于安全性而言，联合新型抗雄激素药物提升了三级以上不良事件的发生风险，这与先前的Meta分析结果一致，并且进一步的不良事件类别亚组分析提示了联合用药会导致潮热、疲劳、高血压及关节痛的风险增加，而对于背痛、体重增加、便秘及治疗相关死亡的比较则没有统计学意义。

关于试验药物的亚组分析结果与先前的Meta分析结果基本一致，证实了阿比特龙(ABI)+泼尼松(PRE)+ADT相较于单纯ADT治疗，具有提高疗效的临床应用价值，且总不良事件发生情况差异无统计学意义[11]。联合治疗中ABI+PRE+ADT方案的高级别不良事件发生情况较单纯ADT治疗更多，提示潜在的安全性风险，但是，由于缺失ABI+PRE+ADT方案的相应数据，造成该安全性差异的原因和机制值得在后续研究中进行分析。

本研究尚且存在以下局限性。首先，由于针对新型抗雄激素药物治疗mHSPC的大型RCT数量十分有限，使得分析可用的数据来源相对较少。同时，各项研究使用的新型抗雄激素药物不同、患者基线时的疾病风险情况有差异(如FIZAZI[9]只纳入高危患者，而其他研究涵盖了高危与低危患者)，导致各研究之间存在一定的异质性，但通过对以上方面的差异进行亚组分析，在一定程度上明确了上述差异对结果的影响。此外，诸如存在内脏转移等亚组的患者样本量较少，这可能导致了对这些亚组进行疗效评估时无法达成统计学差异。

综上所述，对于高疾病负荷和低疾病负荷的mHSPC患者，我们均认为ADT联合新型抗雄激素药物可能具有更好的疗效，但诸如高血压、关节痛等不良事件的发生风险在一定程度上也随之上升。因此在接受新型抗雄激素药物治疗的同时，应叮嘱患者定期进行不良反应的监测，尽可能避免严重不良事件的发生。此外也要加强对患者的教育以提升依从性。