美国国家综合癌症网络临床实践指南:骨肿瘤(2020V1)解读

李觅 杨彩虹

随着骨肿瘤保肢治疗观念的普及，我国骨肿瘤专业近年来发展迅速。骨肿瘤整体发病率较低，基层临床医疗机构存在骨肿瘤诊治不规范问题。美国国家综合癌症网络每年发布更新《NCCN临床实践指南：骨肿瘤》，其内容涵盖骨肿瘤的分类、诊断、治疗、预后等各个方面。对该指南的解读可以将相关方面的内容直观表现出来，让更多相关专业临床医师和专业人士了解认识骨肿瘤，为骨肿瘤的规范化诊治提供必要的理论建议和支持。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)每年发布更新版《NCCN临床实践指南：骨肿瘤》，对大家关注较多的几种骨肿瘤提出最具代表性诊治建议。我们对2020年最新版指南进行解读，期望提高基层临床机构对骨肿瘤的规范化诊治水平。

原发性骨肿瘤是较为罕见的肿瘤，占所有肿瘤的比例不到0.2%。不同的骨肿瘤类型预后差异很大，有的类型骨肿瘤通过适当的治疗可以达到治愈，有的则预后不佳。骨肉瘤和尤文肉瘤主要发生在儿童和青年人，软骨肉瘤多见于中老年人，脊索瘤则在五六十岁的男性中更为常见[1]。大多数骨肿瘤的发病机制和病因尚不清楚。有研究认为尤文肉瘤的发病机制和染色体之间的基因重排有关[2]。骨肉瘤的发病和某些特定的基因突变有关，如在Li-Fraumeni综合征中，TP53基因突变导致骨肉瘤发病风险增高[3]。而在有视网膜母细胞瘤病史的病人中，视网膜母细胞瘤基因RB1的突变，导致骨肉瘤是第二常见的伴发恶性肿瘤[4]。有报道指出，骨肉瘤是最常见的放射线诱导的骨肿瘤类型之一[5]。

所有拟诊骨肿瘤的病人在进一步诊治前都要进行完整的AJCC分期，包括原发肿瘤大小(T)、局部淋巴结情况(N)、远处转移(M)和组织学分级(G)。在骨肿瘤分期中，组织学分级也是一个重要的考虑指标。在原发肿瘤大小的评估中，四肢病灶最长径<8 cm或脊柱病灶累及一个椎体或两个相邻椎体被认为是T1，四肢病灶最长径>8 cm或脊柱病灶累及3个邻近椎体则考虑为T2。而在组织学分级的评估中，G1(高分化)被认为是低级别的，G2(中分化)和G3(低分化或未分化)都被认为是高级别的。特别要提到的是，PET/CT是一种很好的用于骨肿瘤分期的影像技术，它能对病人原发肿瘤及是否发生远处转移进行全面评估[6]。

拟诊骨肿瘤的病人进行影像学分期后，对于有条件的病灶应进行活检明确其病理性质。切开活检和经皮穿刺活检，是目前常用的两种肌肉骨骼病变诊断技术[7]。切开活检是在肉眼直视下取材，有经验的临床医生可以根据组织性状选取最有可能的病灶进行病理学检查。同时切开活检可以获得较大尺寸、足够的肿瘤样本，能同时进行免疫组织化学或细胞遗传学等分析。但是，切开活检需要在全身麻醉或区域麻醉的条件下，在手术室层流房间内进行。相较而言，穿刺活检可以在局部麻醉下，一般的病房中进行。但是穿刺活检只能凭借穿刺医师的手感进行取材，同时样本量对比切开活检，一般较少。我们建议对于特定部位的骨肿瘤，如果临床医师评估穿刺活检可以取到足够的样本量时，仍建议行穿刺活检，理由如下：(1)有研究报道当获得的样本量足够时，穿刺活检准确率为88%～96%[8]。(2)不仅如此，不论切开或穿刺活检都有可能导致肿瘤溢出或者肿瘤沿活检通道植入，导致肿瘤局部复发风险升高，活检部位应视为肿瘤的一部分，需要整体切除。相比较而言，采用穿刺活检，肿瘤种植的风险较小[9]。(3)对于一些骨盆内病灶，切开活检往往会需要很大的切口才能到达病灶，甚至一些部位无法到达。而穿刺活检，通过活检前影像学资料仔细定位，或在相关影像引导下经皮穿刺活检能达到病灶[10]。这一点对比切开活检很有优势。但这对于临床医师的穿刺技术有较高要求，需要熟练掌握穿刺技术的骨科医师来进行操作。还需要注意的是，不管是哪种活检方法，术中都应仔细考虑骨的稳定性，采取必要的措施预防病理性骨折的发生。同时,活检的位置应该在下次手术切口的范围内，保证下次手术能将活检部位连同肿瘤一起完整切除，这一点对于保肢手术计划至关重要[11]。有一些病灶，不论切开活检或经皮穿刺活检都不能到达。在这个的情况下，需要临床医师结合病人的临床表现以及影像学资料做出判断，制定合适的治疗方案。

下面针对指南中提到的5个肿瘤，对指南中的治疗建议进行解读。

一、骨肉瘤

骨肉瘤病人治疗中，手术和化疗十分重要。(1)有研究报道，对高级别非转移性的骨肉瘤病人，分别行保肢和截肢手术，两组病人在生存率和局部复发率方面没有任何显著差异[12]。(2)对于低级别骨肉瘤，未发生转移病人，建议行广泛切除手术治疗。指南中对于低级别骨肉瘤没有建议使用化疗，只是在术后病理提示高级别骨肉瘤，则建议辅助化疗[13]。(3)对于高级别骨肉瘤病人，首选新辅助化疗+广泛切除手术进行治疗。 对于手术切缘阳性者，可考虑再次手术切除±放疗。 术后病检，对于组织学反应良好(活瘤量小于肿瘤面积10%)的病人，应继续接受几周期同一化疗方案。对于组织学反应较差(活瘤量≥10%肿瘤面积)的病人，可考虑更改化疗方案[14]。是否更改方案还应根据有经验的肿瘤科医师结合病人自身情况决定。(4)对于发生转移病人，化疗的结果明显较差。对于出现可切除转移灶(肺转移、内脏转移或骨转移)的病人，应术前化疗+广泛切除原发肿瘤和转移灶。对于出现不可切除的转移灶病人，应通过化疗±放疗进行治疗。寡转移灶和原发病灶都作广泛切除结合化疗，对于发生转移病人是有益处的。

二、尤文肉瘤

所有尤文肉瘤病人均推荐进行正规的新辅助化疗。(1)对于未发生转移病人，应用VDC/IE(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺与异环磷酰胺交替使用、依托泊苷)方案至少9周。(2)对于发生转移病人，应用VDC(长春新碱、多柔比星和环磷酰胺)方案，根据化疗反应可考虑延长治疗时间[15]。(3)在新辅助化疗后重新进行影像学评估。尤文肉瘤对于化疗反应较好，很多病人使用化疗后病灶范围明显缩小，化疗前评估不能保肢的病人进行化疗后可以行保肢手术。对于病情稳定或好转的病人，应对原发部位进行手术治疗，包括广泛切除手术或截肢手术[16]。无论手术切缘如何，建议所有病人在术后进行化疗，根据化疗方案不同，持续时间应在28～49周。对于手术切缘阳性或手术切缘非常接近肿瘤边缘的病人，在化疗的基础上进行术后放疗。 对于病情进展的病人，建议先使用放疗，再行原发部位手术+化疗。

三、软骨肉瘤

软骨肉瘤的治疗要考虑肿瘤组织学分级和发病部位。(1)对于低级别、可切除的四肢间室内软骨肉瘤病人，主要治疗选择是广泛切除或病灶内切除手术。(2)对于低级别、盆腔软骨肉瘤病人，首选治疗方案是广泛切除[17]。盆腔软骨肉瘤的广泛切除是很有挑战的，术中对于盆腔脏器的保护，对于骨盆功能的重建都是术者需要考虑的问题。(3)对于高级别、透明细胞性、或者间室外软骨肉瘤病人，如果可以切除，应采用广泛切除(保肢或截肢手术)，争取获得阴性的手术切缘。发生在四肢的低级别的软骨肉瘤可以考虑行病灶内切除手术，而高级别软骨肉瘤为了好的预后必要时行截肢手术。由此可见术前活检明确肿瘤组织学分级的重要性。(4)对于肿瘤位置不利(颅底和中轴骨软骨肉瘤)，或不能切除的高、低级别软骨肉瘤病人，均可考虑放疗[18]。

四、骨巨细胞瘤

骨巨细胞瘤的治疗方式主要有手术切除、地舒单抗、栓塞、干扰素等。(1)对于可切除的骨巨细胞瘤病人，病灶内切除是主要治疗方法。第一次病灶内切除可以在充分刮除病灶的基础上，用磨钻对整个瘤壁磨去1～2 mm的骨质，再用低渗盐水、双氧水反复浸泡冲洗，可以减少肿瘤复发。(2)对于有大范围骨皮质缺损或关节受累的骨巨细胞瘤以及巨大骶骨骨巨细胞瘤病人，可考虑连续动脉栓塞治疗[19]。(3)对于反复复发、可切除的骨巨细胞瘤，或不可切除的中轴骨骨巨细胞瘤病人，地舒单抗±栓塞作为首选方案，同时干扰素也是一种有效的治疗方法。(4)对于不能接受地舒单抗、栓塞或干扰素的骨巨细胞瘤病人，可适当应用放疗。但放疗可能会增加肿瘤恶化的风险。在放疗过程中应多次进行影像学检查评估治疗效果。(5)对于发生转移病人，如果转移灶可切除，建议对原发部位肿瘤进行上述治疗，同时对转移部位进行病灶内切除[20]。对于转移灶不可切除病人，则建议使用地舒单抗、干扰素和放疗作为治疗选择。

五、脊索瘤

脊索瘤的治疗主要考虑发病部位。(1)对于脊柱和骶骨可切除的脊索瘤病人，治疗方案考虑广泛切除±术后放疗[21]。(2)对于颅底可切除的脊索瘤病人，治疗方案考虑病灶内切除±术后放疗。在适当的情况下，建议最大限度地安全切除。(3)对于巨大的间室外脊索瘤或切除后手术切缘阳性的脊索瘤，可考虑采用放疗辅助治疗。(4)对于手术切缘阳性的颅底脊索瘤，如有必要可考虑再次手术切除。(5)对于不能切除的脊索瘤，无论肿瘤的位置如何，主要应用放疗进行治疗。

2020年版《NCCN临床实践指南：骨肿瘤》，对骨肿瘤诊治的总体原则，骨肉瘤、尤文肉瘤、骨巨细胞瘤、软骨肉瘤、脊索瘤等5类常见的原发骨肿瘤进行了详细的描述。本文将指南中对于骨肿瘤的描述及介绍进行解读，以希望增强基层临床机构骨肿瘤的规范诊治，促进我国骨肿瘤专业的发展。