基因多态性与空气污染物交互作用对哮喘发病的影响

方威，史菲

（暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）呼吸内科，广东 深圳 518020）

0 引言

支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性呼吸道炎症性疾病，其发病机制复杂，多是由遗传因素与环境因素共同作用的结果。目前认为，室外空气污染可引起哮喘患者发生氧化应激和炎症反应，诱导儿童或成人哮喘新发或恶化，而不同哮喘个体对氧化应激反应的敏感性与防御系统的遗传变异密切相关。越来越多的临床研究发现，一些哮喘患者存在候选基因多态性，常表现为单个核苷酸改变而引起的DNA 序列改变，亦即单核苷酸多态性(SNP)。包括SNP 在内的各种基因多态性能与空气污染物发生交互作用，显著影响哮喘患者的易感性、急性加重及肺功能水平。为此，本文就近年来基因多态性与空气污染物对哮喘发病的交互作用研究做如下综述。

1 谷胱甘肽-S 转移酶(GST)基因多态性与空气污染物的交互作用

GST 是人体内一种重要的Ⅱ相代谢酶，作为多功能酶参与多种亲电子化合物解毒,对于维持谷胱甘肽体内稳态、保护细胞正常代谢至关重要[1]。GST超家族中有很多亚类，包括GSTM1、GSTP1、GSTT1 等，这些GST 酶能在肺内表达，参与机体抗氧化、内生物质代谢、过氧化氢物解毒等生理进程[2]。有证据表明[3]，GST 基因多态性可能与哮喘发作风险的改变及严重程度有关，并且还可能与空气污染有交互作用。

GSTM1 有两种基因型，即GSTM1 无效基因型（又称GSTM1 null 基因型）和GSTM1 存在型（又称GSTM1 present 基因型）。GSTM1 null 基因型是一种与哮喘风险增加密切相关的重要亚型，较易受到环境暴露因素的影响。GSTM1 null 基因型缺少GSTM1 酶的活性，对外源化合物缺少解毒代谢的能力，导致哮喘患者的发病风险增加、肺功能逐渐减低[4]。墨尔本的一项高危出生队列研究发现[5]，GSTM1 null 基因型与环境烟草烟雾（ETS）交互作用可导致患儿成年时肺功能第一秒呼气最大容积（FEV1）及用力肺活量（FVC）水平降低。另一项研究发现[4]，当学龄前儿童暴露于室内空气污染物时，相比于GSTM1 present 基因型儿童,GSTM1 null 基因型儿童罹患哮喘的风险增加。

GSTP1 主要在肺泡巨噬细胞和上皮细胞中表达，是人肺内层液体最常见的GST 形式[6]，其基因多态性也受空气污染显著影响。GSTP1 密码子105（GSTP1-105）基因型包括Ile-Ile、Val-Val、Ile-Val。一项关于哮喘儿童的研究发现[4,7]，当暴露于ETS 中，相比于其他基因型，携带GSTP1-105Val 等位基因的儿童罹患哮喘的风险增加，肺功能水平降低，提示室外空气污染能增加GSTP1-105 基因型的哮喘的致病效应。但也有研究认为[8]，GSTP1 SNP 与急性哮喘严重程度之间没有关联，这可能与样本量大小等因素有关。此外，GSTT1 null 基因型儿童如有ETS 早期暴露史，其12 岁及18 岁时FEV1 和 FVC水平下降，哮喘发作的风险也会增加[4-5]。因此，ETS 暴露可与GSTM1、GSTP1、GSTT1 null 基因型协同作用，促使患者发作哮喘、肺功能水平降低。

2 Toll 样受体（TLR）多态性与空气污染物的交互作用

TLR 是先天性免疫系统模式识别受体的重要家族成员，识别许多病原体共有的被称为病原体相关分子模式的分子结构,在宿主抵抗微生物的防御中起着关键作用[9-10]。在TLR 基因中，TLR4 针对革兰阴性菌外膜中的脂多糖（LPS）启动信号级联反应，而TLR2 针对革兰阳性菌、支原体、酵母和螺旋体启动信号级联反应[10]。

一项关于TLR2 和TLR4 是否影响空气污染对儿童哮喘的患病率的研究中发现[10]，仅在至少携带一个TLR2 SNP rs4696480 A 等位基因的儿童中，哮喘的风险随着大气中直径小于2.5 微米的可入肺颗粒物（PM2.5）水平的增加而增加，其他TLR2 基因型与空气污染物的暴露水平没有交互作用。在TLR4 的多个SNP 中，rs2770150 TC、rs10759931 GG、rs6478317 GG、rs10759932 CT 及rs1927911 TT 5 种基因型儿童罹患哮喘的风险性随PM2.5 水平增加而增加,但只有rs10759931 GG 基因型与空气污染物水平存在显著交互作用。在低水平PM2.5 暴露下，rs10759931 GG 基因型儿童与其他基因型相比，其罹患哮喘的风险则相对较低。但在高水平PM2.5 暴露下，该基因型儿童罹患哮喘的风险较其他基因型明显增高。因此，TLR2 和TLR4 特定基因型儿童易受空气污染水平影响，两者对哮喘发病风险的共同作用可随空气微粒水平的增加而增加。

3 细胞间黏附分子 1（ICAM1）基因多态性与空气污染物的交互作用

ICAM1 是一种炎症反应相关的基因，编码的蛋白质主要在内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞的细胞膜上表达[11]。由于ICAM1 是大多数人鼻病毒（RV）-A（主要）和所有RV-B 的细胞受体，哮喘患者感染RV 会增加上皮细胞上ICAM1 的表达水平，诱导哮喘患者的气道中嗜酸性粒细胞活化，导致哮喘急性发作[12]。

研究发现[11]，在ICAM1 的多个SNP 中，携带rs5491 AT 或TT 基因型儿童罹患哮喘的风险略高于rs5498 GG 基因型儿童，且rs5491 基因型和rs5498基因型对哮喘发病存在显著的交互作用。与同时携带rs5491 AA 和rs5498 AA/AG 基因型儿童相比，携带rs5491 AT/TT 基因型和rs5498 GG 基因型儿童罹患哮喘的风险更高。同时，ICAM1 多态性与空气污染交互作用对哮喘发病风险也存在显著影响。在暴露于重度ETS 的儿童中，携带 rs5491 AT 或TT 基因型儿童比携带rs5491 AA 基因型儿童更易罹患哮喘（患病风险＞1.8 倍）。此外，携带rs5498 GG 基因型儿童罹患哮喘的风险也比携带rs5498 AA 或AG 基因型儿童高出1.6 倍。

然而，ICAM1 多态性、ETS 与哮喘发病之间的研究尚有许多不足，尤其需要从功能分析层面进一步分析ICAM1 多态性与ETS 暴露交互作用的病理生理机制。

4 转化生长因子（TGF）-β1 基因多态性与空气污染物的交互作用

TGF-β是TGF-β家族中的经典生长和分化因子，在多种生物活动中起作用，包括趋化炎症细胞，细胞增殖，免疫反应，组织修复和纤维化。TGF-β 包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3 三种亚型。其中，TGF-β1 是一种多效性调节细胞因子，具有促炎和抗炎双重作用,参与了哮喘气道炎症和气道重塑两个关键的病理生理过程[13]。

TGF-β1基因位于染色体19q13.1-13.3，该区域带有几个与哮喘相关的SNP，包括-509C/T（rs1800469),15G/C（rs1800471) 和869T/C（rs1982073)等。在这些SNP 中，启动子位置-509的C 到T 转换与负转录调控有关，可提高总IgE 水平、TGF-β1 浓度，增加哮喘发病风险，并与哮喘严重程度密切相关，提示TGF-β1-509C/T 多态性可能是影响哮喘发作及表型的重要遗传因素[14]。

据报道[15]，ETS 暴 露会导 致TGF-β1 表达增加，促使哮喘发作，而TGF-β1 表达增加与C-509T（TGF-β1 基因启动子中2509 位）功能多态性有关,提示TGF-β1 的C-509T 多态性与空气污染交互作用可能会影响哮喘发病。此外，携带TGF-β1 的2509TT 基因型儿童较其他基因型罹患早发型持续性哮喘的风险增加了1.8 倍，而C-509T 基因型与迟发性哮喘并无显著相关性；同时，与无母体吸烟暴露史的2509CC/CT 基因型儿童相比，具有母体吸烟暴露史的2509TT 基因型儿童罹患早发型持续性哮喘的风险增加了3.4 倍。此外，TGF-β1 C-509T 基因型和持续性哮喘之间的联系也因居住环境的不同而存在差异。与生活在距离高速公路1500 米范围内的2509CC/CT 基因型儿童相比，生活在高速公路500 米范围内的2509TT 基因型儿童一生中罹患哮喘的风险增加了3 倍以上，提示交通相关性空气污染亦会与2509TT 基因型发生交互作用，进一步导致哮喘发病风险增高。

5 小结

综上所述，多个哮喘基因多态性与空气污染物之间存在密切的交互作用，并能显著增加哮喘的发病风险。尤其是对于携带相关基因的儿童，早期明确相关基因型易感个体、减少母体烟雾暴露、避免个体长时间暴露于高水平空气微粒或交通相关性空气污染，可能会对这些儿童减少哮喘发病、避免成年后肺功能降低有一定的预防作用。同时，哮喘基因多态性与空气污染物之间的交互作用研究还仅仅停留在临床观察和流行病学调查阶段，进一步分析两者影响哮喘发病的病理生理机制、开展更大样本量的个体遗传关联研究、分析不同地区、种族间哮喘基因多态性与空气污染物间的交互作用特征将是未来哮喘防治的重点和新方向。