腹主动脉瘤发生机制的研究进展

王 鼎 贾龙元 姜 波 辛世杰

1 中国医科大学附属第一医院血管外科， 辽宁 沈阳 110001

2 辽宁省动脉瘤疾病病因与防治研究重点实验室，辽宁 沈阳 110001

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是指腹主动脉局部出现不可逆性的病理性扩张，其扩张程度超过正常管径的50%或腹主动脉直径≥3 cm。根据病因，AAA可分为先天性AAA、感染性AAA、炎性AAA和动脉粥样硬化性AAA。自2000年起，在发达国家，AAA的总患病率为3.9%~7.7%，近年来，其下降至1%~2%；然而，在发展中国家，AAA的总患病率逐年增加[2]。超声筛查数据显示辽宁省AAA的患病率为0.9%，且患病率随着年龄的增长而明显升高，中国医科大学附属第一医院血管外科住院的动脉瘤患者数据也证实了AAA的患病率与年龄具有密切的关系，且临床数据显示绝大多数动脉瘤为动脉粥样硬化性动脉瘤[1-2]。然而，目前尚不完全清楚动脉粥样硬化、衰老与AAA的发生之间是如何发挥调控作用的，对这些问题的解答将有助于对AAA的预防和治疗。

1 血管退行性变与AAA

由于AAA和动脉粥样硬化均主要发生于老年人群，两者常并存，因此，人们一直认为AAA是动脉粥样硬化演变的结果，并常描述为动脉粥样硬化性AAA。动脉粥样硬化仍是AAA最常见、最重要的原因[3]。同时，75%的AAA患者伴有血栓形成，开放手术同样发现多数AAA伴有血栓形成，但有些并非实质性血栓，更像是胶原样物质，表明动脉粥样硬化和血栓形成与AAA的发生、发展密切相关[4]。由于缺乏滋养血管，人腹主动脉壁的营养供应主要来源于管腔内血液的流动，而动脉硬化斑块及其附壁血栓的形成势必造成营养随血液流动障碍，导致动脉内膜及中膜的坏死，使管壁力量薄弱，易形成AAA。动脉硬化斑块脱落后，裸露的平滑肌细胞将激活胶原酶，使大量的胶原蛋白降解，这也是导致主动脉壁薄弱从而易于成瘤的因素之一。当动脉粥样硬化和血栓形成导致动脉管腔狭窄时，内皮细胞感知到剪切应力的改变，刺激血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型的改变，并促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的释放，由此产生的过度重塑致使动脉内侧变薄，进一步加重管壁局部缺氧后触发炎性反应[5]。同时，动脉粥样硬化或血栓内的炎性细胞释放炎性因子，继发性刺激弹性蛋白断裂，影响动脉壁的完整性和稳定性，最终导致AAA[6-7]。在动物模型中，相较于野生型小鼠，载脂蛋白E缺乏的小鼠更容易被血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）和磷酸钙诱导成AAA，这在实验层面证实动脉粥样硬化更容易出现AAA[8]。

鉴于动脉粥样硬化性AAA多发于老年人群，证实AAA是一种退行性疾病，与衰老有着密切的关系。研究发现，老龄小鼠动脉VSMC中组蛋白去乙酰化酶沉默信息调节因子1（sirtuin 1，SIRT1）明显降低，其降低会导致血管衰老和炎性反应发生，进而促进AAA的发生和破裂，而上调SIRT1的表达能够有效减少AAA的发生和破裂[9]。其他研究发现，人类AAA组织中VSMC和脂肪间充质干细胞表现出衰老的迹象，与正常VSMC相比，瘤壁中VSMC的生长速率低，增殖速率低，β-半乳糖苷酶的阳性率高，p-p53和p21的表达水平高，DNA的损伤比例高[10-11]。有研究通过动物实验发现，仅是老龄小鼠的主动脉对AngⅡ诱导的血管衰老更加敏感，表明血管细胞衰老可能是AAA进展的一个重要因素[9]。以上研究一致地观察到，血管细胞衰老主要发生于内侧VSMC，这可能与动脉粥样硬化和血栓形成导致局部缺氧进而加重炎性反应有关。并且，有研究发现，减缓VSMC衰老可以抑制血管壁的炎性反应的发生[9,12]，表明衰老和炎性反应可能共同促进AAA的形成。有研究发现，血管内皮细胞衰老能诱导血管结构和功能的改变，促进炎性反应、动脉粥样硬化的发生及血栓的形成，并损害血管张力、血管生成和血管完整性，促进心血管疾病的发生和发展[13]，提示动脉粥样硬化、血管细胞衰老和炎性反应共同参与AAA的发生与发展，且AAA的发病机制与炎性细胞的募集、炎性因子的释放密切相关。一项研究表明，AAA壁的人类造血细胞量化结果显示，50%为T细胞，40%为B细胞，7%为自然杀伤细胞，2%为单核细胞[14]。T细胞中以CD4＋T细胞分布最为广泛，CD4＋T细胞主要分为Th1、Th2、Th17和Treg细胞。在人类和实验性AAA病变区中，Th1、Th17细胞的数量增多，Th2、Treg细胞的数量下降，并且动物实验证明Th1/Th2、Th17/Treg的失衡与AAA的形成和发展有关[15]。课题组前期研究成果表明，AAA患者外周Treg细胞中FOXP3的表达水平降低，CD4＋CD25＋FOXP3＋T细胞的频率降低，Treg细胞的整体功能缺陷[16]。此外，巨噬细胞亦在AAA的发生过程中发挥着重要作用。AAA患者血液单核细胞来源的巨噬细胞中组织蛋白酶、MMP和MMP抑制剂的表达发生改变，并且动脉瘤壁中的MMP或组织蛋白酶的表达增加与巨噬细胞共定位，提示单核细胞/巨噬细胞来源的蛋白酶在动脉瘤期间参与细胞外基质重构[17]。同时，浸润于动脉瘤壁的巨噬细胞分泌C-X-C型趋化因子配体1（C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCL1），CXCL1吸引并招募中性粒细胞产生白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），进而促进单核细胞分化为活化的巨噬细胞，分泌CC类趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）促进更多的单核细胞聚集到主动脉病变区[18-19]，这些炎性细胞分泌大量炎性因子，例如，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α)、 白 细 胞 介 素-1β（interleukin-1β，IL-1β)和IL-6加重局部炎性反应，响应局部炎性细胞因子的变化；在动脉瘤形成的初期，VSMC进行表型转换并分泌MMP，进而破坏动脉壁的完整性[20]。此外，有研究表明，M1型巨噬细胞促进小鼠AAA的形成，注射M2型巨噬细胞可减少AAA动脉的扩张[21]，表明巨噬细胞极化可能影响动脉瘤的形成。亦有研究发现，CD4＋T细胞通过募集巨噬细胞和调节蛋白酶的合成间接控制基质代谢[22]。然而，T细胞和巨噬细胞之间的通讯主要依赖于CD40-CD40配体的相互作用[15]。研究报道，CD40配体的遗传缺陷导致AngⅡ诱导的AAA形成减少，伴随着T细胞和巨噬细胞浸润及MMP表达减少[23]，这表明免疫细胞与巨噬细胞共同调控AAA的形成。值得注意的是，在目前的临床治疗中，抗感染治疗并不能抑制AAA的发展[3]。

2 非血管退行性变与AAA

与血管退行性变引起的AAA相比，非血管退行性变在AAA中所占的比例较低。AAA与基因缺陷密切相关，有AAA家族史人群的AAA患病率是无家族史人群的2倍[24]。 转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号通路调控细胞的增殖、生长和分化，并调节结缔组织的多种功能[25]。最近，在AAA患者中发现编码TGF-β信号通路组分及其相互作用物[如原纤维蛋白-1（fibrillin-1，FBN-1）]的基因被破坏，这与以马方综合征和Loeys-Dietz综合征为代表的先天性结缔组织疾病具有相似的心血管缺陷模式，这些综合征是由编码转化生长因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）或TGF-β受体Ⅰ、TGF-β受体Ⅱ或FBN-1的基因突变所引起的[26-28]。因此，这些分子和遗传过程对于研究与遗传相关AAA的病因具有重要意义。值得注意的是，胸主动脉瘤或夹层患者通常由单基因突变引起，而AAA的发生通常是多基因突变共同发挥作用[29]。

感染性动脉瘤是一种预后更差的AAA分型，世界范围内的感染性AAA较为常见的发生原因是沙门菌感染[30-31]。沙门菌对大血管有很强的亲和力，很容易黏附于受损的血管壁上，在感染性AAA的发病中起决定性作用[31-32]。由于东北地区的畜牧业较发达，布鲁菌导致的感染性AAA相对比较常见，多数患者是因接触或食用牛羊及未经消毒的奶制品而感染布鲁氏菌[33]。布鲁菌在体内能够迅速穿过黏膜上皮层，之后被黏膜巨噬细胞内吞[34]。布鲁菌在专职吞噬细胞内存活和复制，逃避和调节宿主免疫反应，并通过细胞趋向性传播至靶向组织，最终导致心血管、淋巴网状系统疾病的发生[35]。目前，文献报道，感染性AAA最重要的病理生理机制是动脉粥样硬化血管壁的坏死和破裂，导致细菌黏附[32]。此外，细菌栓子还可通过血液循环附着于血管分支或小滋养血管，侵入动脉壁，造成结构损伤，逐渐发展为动脉瘤[36]。开腹手术或腔内血管修复等医源性损伤因素可能会导致血管内皮细胞受到损伤，为血液循环中的细菌提供滞留于这些区域并侵入动脉壁的机会[37]。在少数真性AAA病例中，细菌通过血液循环到达病变区域，滞留并引起动脉瘤壁感染[32]。

炎性AAA定义为动脉瘤壁增厚、明显的动脉瘤周围和腹膜后纤维化及相邻腹部器官的致密粘连，是与自身免疫性疾病相关的一种炎性疾病[38-40]。

值得注意的是，AAA的发生与发展是多因素共同作用的结果，绝不是单一因素导致的结果。以上机制的论述可能在不同类型AAA中占有主导地位，但一定是多种因素共同参与。

3 小结与展望

随着社会不断进步，人们的预防意识逐渐提高，对健康的需求更加多元。因此，深入研究AAA的发病机制，寻找新的生物靶向标志物，将有助于为AAA患者发病早期的准确诊断提供更快速、更便捷的检查方法；另外，有助于对AAA的早期干预，最大限度地降低患者病死率，减轻社会负担。同时，不同地域AAA患病率呈现明显的不平衡，是否与地域、环境、饮食习惯、体内微环境有关，值得深思及进一步探究。