温性中药及其活性成分抗病毒研究进展

曹旭晴，李继安，杨秀红

(华北理工大学 中医学院，河北 唐山 063210)

新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称新冠肺炎[1]，具有超强的传染性、隐匿性、人群易感性及无症状性传播，其临床症状复杂多变，属中医学“瘟疫”范畴。中医古籍《黄帝内经·素问·刺法论》指出：“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似。”根据此次疫情的发病季节、气候环境、地理区位及证候特征，中医学定性为“寒湿疫”，根据“寒者热之”“湿者化之”的治疗原则，温热性、芳香化湿类药物成为治疗“寒湿疫”之首选。以往，人们对病毒感染类疾病多用清热解毒药，而对温性中药抗病毒重视度不足，其治疗及作用机制研究较少，因此，本研究就温性中药及其活性成分对呼吸道病毒感染的作用及机制进行归纳，以期为防控新型冠状病毒肺炎感染提供理论借鉴，为温性中药防治呼吸道易感病毒感染提供理论支撑。

1 抗流感病毒中药

流感病毒(Influenza virus)是呼吸道感染的主要病原体，具有高度传染性，可在人与动物间广泛传播，对人类健康及社会经济造成极大威胁和损失[2]，因此流感被列为严重威胁人类健康的主要传染病之一。

1.1 桂枝

桂枝，性温，味辛甘，具有发汗解肌、温通经脉、助阳化气等作用。桂枝中含有桂皮醛、桂皮酸、肉桂醇、原儿茶酸等化学成分，具有抗病毒、抗菌、解热、抗炎等药理活性。桂枝挥发油、桂皮醛通过调节外周血T细胞亚群比例，促进IL-2生成，减轻感染，且降低模型小鼠血清IL-6及TNF-α含量，减少促炎细胞因子释放，增强机体免疫防御系统，减轻病毒感染肺炎病理损伤，是其抗流感病毒作用机制之一[3]。研究发现，桂枝提取物治疗流感病毒性肺炎，主要通过调节大鼠体内IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，并影响MAPK、JNK信号通路，下调炎性因子水平，达到治疗流感病毒性肺炎的目的[4]。

1.2 羌活

羌活，性微温，味辛、苦，具镇痛、抗炎、抗菌、抗病毒、增强机体免疫等功效。羌活超临界二氧化碳提取物可有效降低流感病毒感染小鼠病死率，其多个剂量的提取物均可直接灭活小鼠肺内流感病毒，降低病毒血凝滴度及感染毒力，其中，高剂量作用均优于病毒唑，且高剂量组可显著改善由病毒感染导致的组织病理损伤[5]。

1.3 苍术

苍术，性温，味苦、甘。其含有挥发油、黄酮类、苷类、多糖类[6]等多种化学成分。苍术酮对流感病毒所致急性肺损伤小鼠有显著作用，其机制是通过激活TLR7信号通路，诱导IFN-β产生，抑制核因子NF-κBp65蛋白表达，减轻肺部炎症反应[7]，从而发挥广谱抗病毒作用。有研究[8]证实，苍术熏蒸与紫外线照射法、过氧乙酸消毒法对比优势明显，在SARS、甲流等疫情期间，苍术熏蒸空气消毒法被广泛运用。

1.4 莪术

莪术，性温，味辛、苦，可破血行气，消积止痛，其含有挥发油、姜黄素及多糖，具有抗氧化、抗病毒的药理作用[9]。莪术油注射液是唯一明确治疗流感的纯天然化学药注射剂，可使流感病毒不能从宿主细胞表面脱离，抑制病毒从被感染的细胞中复制及释放，从而限制流感病毒传播，发挥抗病毒作用[10]。双去甲氧基姜黄素及姜黄素，均可通过降低流感病毒靶点蛋白(NA)的活性，达到抑制流感病毒复制的作用，且两者在体外对NA活性亦有抑制作用[11]。莪术油的有效成分吉马酮可影响病毒的侵入及复制阶段，抑制病毒NP蛋白表达，减少病毒粒子[12]。

2 抗呼吸道合胞病毒中药

呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)是一种RNA病毒，属副黏病毒科，肺炎病毒属，是临床常见的呼吸道感染病毒，感染发病率高，以咳嗽或哮喘为常见临床症状。

2.1 麻黄

麻黄，性温，味辛微苦，有宣肺平喘、发汗解表及消肿利水的功效。其有效成分为麻黄碱、挥发油、黄酮、多糖及少量有机酸[13]。朱欣等[14]实验发现，一定浓度的麻黄水提液可通过抑制RSV合胞体的形成而发挥抗病毒作用，且抗RSV效果与给药时间及浓度成正相关。

2.2 肉桂

肉桂，性大热，味辛、甘，可补火助阳、引火归元、散寒止痛、温经通脉。宋英杰等[15]通过测定RSV宿主细胞中Caspase-3蛋白及XIAP蛋白表达发现，Caspase-3可导致酶解，切割异性底物导致细胞凋亡，高浓度肉桂醛可通过降低Caspase-3表达，升高凋亡抑制蛋白XIAP，发挥抗RSV作用。卫高等[16]发现肉桂醛抗RSV，与促凋亡蛋白半胱天冬氨酸蛋白水解酶-9(Caspase-9)及抑凋亡蛋白p-蛋白激酶B(Akt)表达有关。

2.3 甘草

甘草性平，味甘，具有益气解毒、祛痰止咳及抗病毒、抗菌等作用。其活性成分可破坏RSV表面的蛋白结构，导致RSV吸附能力降低或与RSV竞争结合Hep-2细胞表面的特异性受体，干扰RSV吸附，也可直接杀灭病毒，可能是由于甘草含有可破坏RSV包膜等结构的有效成分[17]。

3 抗腺病毒中药

人腺病毒(Human adenovirus，HAdV)由Rowe在1953年从小儿扁桃体中分离得到，可引起上呼吸道感染、腺病毒肺炎、流行性角膜炎及脑膜炎等疾病。HAdV感染性强、传播速度快，主要通过飞沫及接触传播，在人员密集地区对免疫力低下的患者及婴幼儿影响较大。

3.1 黄芪

黄芪，性温，味微甘，具有补气固表、利尿等功效。其主要成分为皂苷、多糖、黄酮类物质，黄芪甲苷可抗病毒、增强免疫力。药物体外抗病毒研究[18]发现，黄芪甲苷对HAdV灭活作用呈浓度依赖性。其作用机制可能是黄芪甲苷抑制HAdV病毒核酸复制或阻止病毒蛋白合成。黄芪甲苷在病毒对细胞的吸附阶段也有一定作用，可能是腺病毒的纤突被破坏，阻止了病毒吸附，使病毒不能进入细胞内复制。

3.2 广藿香

广藿香，性微温，味辛，芳香化浊，开胃止呕，发表解暑。其主要化学成分是广藿香油(广藿香醇、广藿香酮、α-愈创木烯等)。魏晓露[19]通过体外抗病毒实验发现，其对HAdV、柯萨奇病毒及甲型流感病毒具有抑制作用，且对柯萨奇病毒的抑制作用最显著。此外，广藿香醇、广藿香酮也具有抗病毒作用，广藿香醇抗病毒作用强于广藿香酮，尤其在抗HAdV方面最为明显。广藿香醇抑制病毒增殖的作用机制是降低RLH通路RIG-1、IRF-7、IPS-1的表达量[20]。此外，广藿香醇亦可提高血清中抗流感病毒的IgA、IgM及IgG滴度，升高CD3+、CD4+及CD8+T细胞水平，抑制血清中TNF-α、IL-10及IFN-γ等炎性细胞因子水平，减少肺部炎症，从而发挥对流感病毒感染小鼠肺炎的治疗作用[21]。

4 抗冠状病毒中药

冠状病毒是自然界中一大类病毒，目前已知有7种冠状病毒可感染人，其中SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV因高致病性及高传染性为人类所关注。目前，中医药对SARS冠状病毒研究报道相对较多，而对MERS-CoV、2019新型冠状病毒研究较少，三者均可引发呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)造成病情加重或死亡，分析其主要原因是“细胞因子风暴”[22]。在细胞因子风暴中干扰素(Interferon，IFN)、白介素(Interleukin，IL)、集落刺激因子(Colony stimulating factor，CSF)、肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等多种促进炎症的细胞因子发挥重要作用，其中TNF被认为是细胞因子风暴的核心。通过中药对促炎细胞因子作用的研究，可为新冠肺炎中药治疗提供借鉴。

4.1 单味中药抗冠状病毒

4.1.1 麻黄 麻黄的主要活性成分木犀草素具有较强的消炎、抗病毒、抗菌等作用，在治疗SARS时，也有较好的疗效[23]。炙麻黄可有效降低哮喘病的大鼠气道炎症因子IL-3、IL-4数量，表明麻黄可有效抑制炎症反应[24]。在我国新冠肺炎疫情防治方案推荐的多个处方中麻黄均作为主要药物应用。

4.1.2 金毛狗脊 金毛狗脊，性温，味苦、甘，可补肝肾、强腰脊、祛风湿。WEN C C等研究[25]显示，金毛狗脊提取物可显著改善SARS-CoV引起的细胞病变效应，并可有效抑制SARS-CoV复制。

4.1.3 甘草 甘草具有广谱抗病毒作用，CINATL J等[26]研究发现，甘草酸不但具有良好的抗SARS-CoV作用，且可抑制病毒的吸附与渗透作用。而2019-nCoV、SARS-CoV属于冠状病毒的不同亚类，结构相似，均通过受体造成人体多器官损害，甘草酸可与2019-nCoV、SARS-CoV竞争性结合血管紧张素转换酶2受体[27]。

4.1.4 荆芥 荆芥，性温，味辛，可祛风解表、透疹消疮。临床常用于治疗外感风寒表证。蒋畅等[28]在网络药理学的筛查中发现，荆芥中槲皮素、木樨草素、汉黄芩素、β-谷固醇等为防治新冠肺炎的核心化合物，且在分子对接的结果中显示，荆芥的核心活性成分对ACE2及2019-nCoV 3CL水解酶均具有较好的结合性，表明荆芥治疗新冠肺炎具有多靶点的特点。

4.1.5 辛夷 辛夷，性温，味辛，可发散风寒、宣通鼻窍。辛夷改善支气管哮喘患者临床症状的作用机制是改善Th细胞免疫失衡，上调Th1/Th2比值，且影响IL-4、IFN-γ的表达[29]。新冠肺炎可通过ACE2感染全身同样表达ACE2的器官，引起Th1、Th2细胞失衡，且产生大量的炎症因子。从而推知辛夷可通过调节Th1/Th2细胞失衡治疗新冠肺炎。

4.1.6 细辛 细辛，性温，味辛，可祛风散寒、通窍止痛、温肺化饮。细辛在全国推广使用的“清肺排毒汤”中发挥了重要作用，其细辛脂素[30]可直接作用于人体细胞，提高机体免疫力，抵抗病毒侵袭，且魏朝法等[31]经研究证实，细辛临床用量的安全性，不必拘泥于“不过钱”之说，在防治新冠肺炎时适宜临床合理应用。

4.2 中药临床抗冠状病毒感染的应用

综合分析国家及各地新冠肺炎诊疗方案，常用的经典散寒祛湿名方有藿香正气散、麻杏薏甘汤、达原饮、人参败毒散、清肺排毒汤等。

4.2.1 藿香正气散 藿香正气散可解表化湿、理气和中。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》推荐医学观察期COVID-19患者中乏力伴胃肠不适症状者进行藿香正气胶囊治疗，其具有改善胃肠功能、增强细胞免疫及抗菌、抗病毒等作用。该方治疗病毒感染性疾病已多年，积累了大量临床经验，曾治疗人禽流感获得较好疗效。实验[32]证实，藿香正气口服液可通过多成分、多靶点、多通路作用于SARS-CoV-2及ACE2发挥作用。杜海涛等[33]通过筛选藿香正气汤小分子成分C1～C5发现，其与新冠病毒3Clpro结合良好，其抗病毒途径可能是通过PI3K-Akt信号通路影响病毒复制。

4.2.2 麻杏薏甘汤 麻杏薏甘汤通经解表、袪寒除湿，本方治风湿蕴于经络、周身疼痛，国家卫健委和国家中医药管理局已联合发布了八版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行)》，方案中治疗普通型湿毒郁肺证推荐的中药是在麻杏薏甘汤基础上加减。通过网络药理学分析麻杏薏甘汤有效成分可知，麻杏薏甘汤中活性化合物可能是通过ACE2结合作用于PTGS2、ESR1、PCP4、PPARG、HSP90AA1、NCOA2等靶点调节多条信号通路，从而发挥对COVID-19的治疗作用[34]。

4.2.3 达原饮 达原饮开达膜原、辟秽化浊，是治疗瘟疫名方。在本次“寒湿疫”中化裁治疗寒湿郁肺证。方中君药槟榔，辛散湿邪，可抗氧化、抗炎、抑菌、改善胃肠蠕动[35]；草果，化浊止呕、宣透伏邪，SARS期间用草果对部分患者有效[36]。其挥发油可明显抑制小鼠肠蠕动，调节胃肠功能[37]；厚朴理气祛湿，具有广谱抗病毒、抗菌作用，厚朴酚对HIV病毒有效，且还能通过抑制细胞内PI3K-Akt信号转导通路介导对单核/巨噬细胞、淋巴细胞产生抗炎作用[38]。厚朴酚可降低TNF-α、IL-1β，改善肺组织病理状态[39]。全方化裁使表邪得解，湿邪得化，秽浊得除。

4.2.4 人参败毒散 人参败毒散，散寒祛湿、益气解表，治疗气虚，外感风寒湿表证。对于此次“寒湿疫”病邪日久伤及正气者，其具有匡扶正气以鼓邪外出，防止病邪复入之功。全方散中有补，不致耗伤真阴。人参败毒散发挥抗病毒的机制可能是减少细胞因子及趋化因子释放，抑制STAT、MAPK、NF-κB、PI3K、IL-6等炎症相关信号通路，从而抑制细胞因子风暴[40]。

4.2.5 清肺排毒汤 清肺排毒汤作为《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》第六、第七版临床治疗期指导用方[41-42]，根据“寒湿疫”而立方，可温化痰饮、解表祛邪、宣发肺气。麻黄宣肺散寒，其有效成分槲皮素，可拮抗宿主细胞的Ga2+通道，阻止病毒进入细胞[43]。木犀草素通过抑制HA、NA活性达到抗病毒作用[44]。细辛温肺化饮，治疗气逆喘咳，可助麻黄解表祛邪，在清肺排毒汤中作为君药[45]。紫菀、冬花润肺止咳，一宣一降，调理肺气。紫菀酮可通过部分抑制NF-κB信号通路激活，下调iNOS蛋白表达，从而减少下游炎性因子释放[46]，发挥祛痰镇咳作用。冬花有效成分咖啡酰奎尼酸，可抑制炎症性细胞因子释放调节咳嗽的应答，进而发挥止咳作用[47]。半夏燥湿痰，合生姜，降逆止呕，半夏生物碱可降低炎症细胞NO、TNF-α、IL-8、细胞间黏附分子1的释放，抑制IL-8、细胞间黏附分子1mRNA表达，减缓中性粒细胞聚集，延缓肺损伤发展，且对回肠上的5-HT3受体与NK1受体具有一定阻断作用，止呕效果显著[48]。陈皮健脾化痰，其碱性提取物黄酮类和生物碱类，通过COX-2/p53信号通路抑制肺成纤维细胞衰老，发挥抗肺纤维化作用[49]。藿香，宣化湿浊和中，其藿香酮具有直接抗病毒作用，藿香醇可调节机体免疫。全方合用使痰饮得化、肺气得宣、毒邪得解。其9日总有效率达92.09%，可最大程度提高治愈率[50]。

5 温热性抗病毒中药的特殊用法

古时我国先民就懂得焚烧艾叶、菖蒲等驱疫避秽，《本草拾遗》曰：“烧去恶气，除病疫。”香者，天地之正气也，故能辟恶而杀毒。《理瀹骈文》记载“辟瘟囊”用羌活、苍术、细辛、吴茱萸等细末佩于胸前，用于预防瘟疫。孙思邈《千金要方》记载，用雄黄散碾成细粉，水调涂五心、额上、鼻人中及耳门等处，尤其涂于面鼻等处，有防止呼吸道传染病的作用。《本草纲目拾遗》载：“体受风寒不快，以枝叶煎汤浴之，浴后睡片时，即愈”，此法对于此次疫情值得借鉴。我国古代重视艾灸防疫，认为艾灸可“壮固根蒂，保护形躯，熏蒸本原，保一身之康宁”。“非典”期间，赵宏等[51]对SARS恢复期患者采用温和灸大椎、膏肓、足三里3个穴位，治疗后低热、胸闷、乏力等症状有所改善，胸片显示炎症吸收，CD4细胞百分比升高，提示艾灸有防御病邪的作用。现今，以苍术为主配方熏蒸，用于病毒感染疾病日益广泛，北京大学深圳医院利用苍术烟熏结合化学、物理空气消毒有效预防了SARS院内感染[52]。此外，利用中药芳香化浊及清热解毒药配伍，通过不同外用方式防控病毒感染均积累了丰富经验，针对COVID-19空气飞沫传播的特点，在人群聚集的环境采用中药熏蒸方法消杀疫毒值得借鉴[53]。

近年来，随着对中医药研究日益深化，中药治疗病毒感染疾病显示出独特优势。许多中药具有较好的抗病毒及免疫调节作用，且毒副作用小、价格低廉、药源广泛，为疫情防控提供了有力支撑。中药多成分、多药物配伍应用，常具有多靶点及整体调节作用，随着单味中药及其活性成分抗病毒、免疫调节作用机制的逐步揭示，辨证与辨病结合、抗病毒与免疫调节结合进行遣方用药，必将提高病毒感染类疾病的治疗效果。