DTI在特发性震颤及帕金森病脑深部电刺激术中的应用进展

赖治钧，刘畅，刘明财，胡力，林志国，朱敏伟

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科，哈尔滨 150001)

特发性震颤和帕金森病作为较常见的运动障碍性疾病，长期影响着人们的生命健康[1-2]。脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)是一种神经外科治疗方式，是治疗特发性震颤、帕金森病、肌张力障碍等运动障碍性疾病的有效方法。此外，DBS在抑郁症、强迫症、癫痫等神经及精神疾病中的应用也在积极探索中[3-4]。目前DBS具体的作用机制尚不完全清楚，但有证据表明DBS通过多种复杂机制发挥作用，如通过电极的高频电刺激对靶点核团产生抑制，从而发挥作用；或通过作用于靶点周围的神经纤维束，并对下游的大脑结构产生效应[5]。然而，由于成像技术等因素的限制，现阶段临床常用的DBS的手术植入靶点仍为丘脑底核、丘脑腹中间核、苍白球内侧部等脑内灰质核团，而以特定的白质纤维束作为靶点的DBS研究仍较少[6]。弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作为一种新兴的磁共振成像技术，相较于传统的影像学技术能够无创地显示人脑白质纤维束结构。此前，DTI联合神经导航系统已被应用于中枢神经系统肿瘤的外科治疗。近年来，DTI在特发性震颤及帕金森病DBS中的应用逐渐引起研究者的关注，研究认为，DBS可能是DTI在神经外科应用的另一个重要领域[7]。特发性震颤及帕金森病是DTI辅助用于DBS涉及较多的两种疾病，现就DTI在特发性震颤及帕金森病DBS中的研究进展进行综述。

1 DTI基本原理

自20世纪90年代Basser等[8]首次系统阐述DTI的基本原理以来，DTI在科研和临床应用上得到迅猛发展。弥散指物质中的分子由于热运动而表现出的随时改变运动方向和位置的现象，是物质的根本属性，也是质子运动最主要的方式。自由水的弥散是随机的，不同方向的弥散程度相同，这种现象称为各向同性。在人体结构中，水分子的弥散过程受多种因素限制而表现为单位体积内不同方向上水分子弥散程度总和各不相同，这种现象称为各向异性。在脑组织中，神经纤维及髓鞘在结构上具有相当的方向性，水分子在平行于神经纤维走向的方向上弥散系数大，而在垂直于神经纤维方向上弥散系数小。DTI是在弥散加权成像的基础上发展起来的一种磁共振成像技术，其可以利用扩散敏感梯度从多个方向对水分子的弥散各向异性进行量化，从而反映活体组织内的细微结构[9]。DTI可用于辅助检查疾病早期脑白质的异常病变，更为重要的是可以无创追踪脑白质纤维并反映大脑脑区间的连通性。白质纤维示踪成像是指基于扩散加权磁共振数据生成脑白质纤维路径的方式。DTI是最常见的白质纤维示踪成像技术。白质纤维示踪成像使对大脑结构连接的研究成为可能，同时该技术与外科计划制订、与其他临床应用的结合正在迅速发展[10-11]。

2 DTI在DBS中的应用

目前为止，DTI应用于DBS的研究已经有大量报道。有学者根据DTI在DBS中使用的主要方法，将众多研究划分为束路激活模型研究、束路邻近分析、直接纤维束定位三类，束路激活模型研究主要用于分析DBS电刺激所涉及的大脑结构；束路邻近分析用于研究已植入电极与特定白质纤维束的位置关系；直接纤维束定位旨在完成对特定白质纤维束的DBS电极植入[11]。DTI在DBS中的应用对于阐释DBS的发病机制、寻找新的治疗靶点，优化DBS靶点定位方式具有重要意义。

2.1特发性震颤 特发性震颤是最常见的神经运动障碍性疾病之一，影响全世界0.4%～1%的人口，严重影响患者的生活质量[12]。20世纪50年代，首例因特发性震颤患者接受DBS治疗，随后DBS已经被认为是药物难治性震颤的标准治疗方式[13]。病理生理学证据显示，小脑-丘脑-皮质震颤网络在介导异常的震颤活动中起关键作用，震颤网络的调节与DBS的治疗效果有关[14-15]。

DTI在特发性震颤DBS靶点核团的识别中发挥重要作用。丘脑腹中间核(ventral intermediate nucleus of thalamus,Vim)是DBS治疗帕金森病、特发性震颤等疾病引起的震颤的常用靶点[16]。传统解剖学观点认为，Vim是皮质下运动整合中枢，Vim接受小脑齿状核与基底节的传入冲动，并投射到中央前回，中央前回又发出冲动，控制Vim的电活动[17-18]。研究证明，Vim-DBS是治疗特发性震颤的有效方法[19]。临床常用的核磁共振成像序列无法可靠识别Vim，目前Vim的定位仍依赖于图谱获得的间接坐标。由于该靶点的定位方式未考虑到个体差异和解剖变异性，为确保电极植入的准确性,术中多需要结合微电极记录验证[20]；这一验证方式虽然在一定程度上保证了电极植入的准确性，但增加了手术时间与成本，同时也增加了脑出血、颅内积气等手术并发症的发生率[21]。研究人员一直试图探索其他影像学方法以识别Vim核团。早在2003年，Behrens等[22]利用DTI并根据丘脑以及不同大脑皮质之间的结构连接模式对丘脑核团进行划分，这是首次报道利用DTI对人类丘脑核团进行划分，且DTI对于丘脑核团的划分结果与解剖学研究结果的一致性良好[23]。此后，许多研究也通过上述方法完成了对于丘脑Vim核团的划分，并获得了重复率较高的丘脑核团划分结果[24-25]。利用DTI对不同患者的丘脑Vim核团进行个体化识别，不仅在脑科学研究、术后调控甚至在术前手术计划制订中均有重要意义[26]。已有研究介绍了DTI辅助DBS靶点定位Vim核团的方法[27-28]。Sammartino等[28]利用DTI追踪内侧丘系、皮质脊髓束并定位Vim核团，通过比较该方式定义的Vim核团坐标与传统间接方式确定的坐标，以及该方法确定的丘脑Vim核团的边界与术中电生理记录所确定的边界，证明利用DTI定位Vim是准确且可靠的。

有研究将DTI用于与现有靶点存在结构连接的大脑结构的研究，并发现了与DBS治疗震颤有关的神经网络结构，这对于阐释DBS治疗震颤的机制，探索新的更佳的手术靶点均具有重要意义[29-30]。Middlebrooks等[29]分析了与DBS治疗震颤相关的大脑皮质结构，将已植入电极触点的组织激活体积(volume of tissue activated,VTA)作为种子点进行白质纤维束追踪，追踪与电极刺激区域存在结构连接的大脑皮质结构，并探究电极刺激区域与不同大脑皮质之间的连接模式及DBS后临床疗效之间的关系，结果表明，电极刺激区域与大脑皮质的辅助运动区、前运动皮质结构强连接时，术后震颤改善更明显。随后Al-Fatly等[30]在探讨DBS震颤治疗相关的大脑结构时发现，电极刺激区域与前运动皮质、辅助运动区的结构连通性和震颤改善有关。

利用DTI探究与震颤治疗相关的脑白质纤维束时发现，DBS电极对于齿状-红核-丘脑束(dentato-rubro-thalamic tract,DRT)的刺激与震颤的改善相关[31-33]。Coenen等[31]利用DTI以震颤治疗有效的DBS电极触点作为种子点进行白质纤维示踪，追踪与临床有效触点相关的脑白质纤维束，结果显示，追踪到的白质纤维束涉及DRT，提示电极对于DRT的刺激可能与患者术后震颤改善有关。在此基础上，Anthofer等[32]分析了DBS电极触点和DRT距离与术后临床疗效之间的关系，结果表明，术后临床有效的电极触点更接近于DRT。随后研究证实，DBS电极对于DRT的刺激与术后震颤改善有关[33]。近年研究指出，除Vim核团外，丘脑底后区、未定带尾侧也是DBS治疗震颤的有效靶点[34]。但也有学者认为，上述3个震颤治疗靶点均由DBS电极对DRT的刺激所介导完成，故DRT是DBS治疗震颤的潜在靶点[35]。

DTI为人们提供了一种无创了解人脑神经结构的方法，随着对DBS治疗震颤作用机制认识的深入，有学者尝试联合DTI进行以特定白质纤维束为靶点的DBS。Coenen等[36]利用DTI识别了1例头部震颤患者的DRT，并以此为靶点完成了之后的DBS，术后该患者的震颤得到了有效控制(>90%)。此后，有研究利用DTI辅助DBS定位DRT以治疗震颤疾病，结果显示术后患者的震颤症状均获得良好的控制[37-38]。在此基础上，为探究DTI辅助DBS定位DRT治疗震颤的有效性，Low 等[39]比较了传统靶点核团定位的DBS和联合DTI的DBS这两种手术方式的临床疗效，结果表明，使用DTI定位DRT完成DBS手术患者的短期内震颤改善程度、手术并发症、刺激参数等方面均优于常规靶点核团定位患者。随着研究的深入，人们对DBS作用机制、大脑网络结构等的认识不断增加，以特定白质纤维束作为靶点的DBS手术逐渐引起了研究者的关注，但相关研究仍有限，对DTI追踪白质纤维束的标准方案、准确性等方面仍存在争议，仍需要更广泛的研究。

2.2帕金森病 帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病，主要表现为震颤、强直、运动迟缓的运动症状和认知情绪障碍、睡眠障碍等非运动症状。目前药物治疗仍是帕金森病的主要治疗方法，早期规范化的药物治疗可在一定程度上控制患者的症状，但随着病程进展，患者多因药效降低及药物不良反应而需要接受外科手术治疗。DBS作为中晚期药物难治性帕金森病的有效治疗方式，可长时间改善帕金森病的临床症状，提高患者的生活质量[40]。

DTI有助于完成对帕金森病DBS靶点核团内部亚区的划分。丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)是帕金森病DBS最常用的靶点。STN是位于间脑的一个深部灰质核，与其他基底神经节以及大脑皮质区域紧密相连。STN可分为感觉运动区、联络区和边缘区。STN背外侧的感觉运动区是DBS治疗帕金森病的靶点。STN-DBS术后的临床疗效取决于手术患者的筛选和靶点定位的准确性；DBS电极触点对于STN外或STN内非感觉运动区域的刺激均影响患者的治疗效果，甚至引起刺激相关的不良反应[41]。许多研究以Behrens等[22]的研究为基础，利用DTI根据STN核团与大脑皮质的连接模式对STN核团内部的亚区进行划分，结果表明，利用DTI划分STN核团亚区的方式拥有较高的可重复性[42]。利用DTI对STN核团内部进行划分，有利于更精细化的术后程控，且对术前手术计划的制订等有重要意义[43]。

有研究利用DTI对接受DBS的患者进行回顾性研究，以植入的DBS电极触点为种子点追踪电极刺激所涉及的白质纤维束，研究与帕金森病DBS治疗相关的大脑结构[44-46]。Akram等[44]利用DTI探究与DBS术后不同症状改善相关的大脑皮质结构，结果显示，电极对于与前额叶皮质及辅助运动区存在结构连接的区域的刺激与僵直的改善有关，电极对于与大脑皮质初级运动皮质存在结构连接的区域的刺激与震颤的改善有关，电极对于与辅助运动区存在结构连接的区域的刺激与运动迟缓改善有关。也有研究指出，DBS电极刺激所涉及的大脑结构连接模式可作为预测DBS术后疗效的独立预测因子[45-46]。此外，Vassal等[47]研究发现，接受STN-DBS的帕金森病患者术后症状的改善与电极对连接STN和运动皮质的超直接通路(hyperdirect pathway,HDP)的刺激有关。在另一项研究中，Chen等[48]探讨植入电极触点相对于HDP的距离与术后疗效的关系，结果发现，DBS电极触点与HDP之间的距离和术后症状的改善程度呈负相关。有研究认为，HDP可能是帕金森病潜在的治疗靶点，对于DBS治疗有重要意义[49-50]。利用DTI可对DBS电极刺激涉及的白质纤维束进行追踪，探究与DBS刺激相关的大脑结构，这对于研究帕金森病涉及的大脑网络结构、DBS的作用机制、发现新的更佳的治疗靶点均具有重要意义。

利用DTI可辅助定位帕金森病其他的治疗靶点。研究显示，脚桥核可能是治疗帕金森病合并步态异常及姿势障碍的有效靶点[51]。但由于临床常用的核磁共振成像序列难以区分脚桥核与周围的神经结构，因此基于此类核磁成像序列难以对脚桥核核团进行定位[52]。现阶段对于脚桥核的定位仍依赖于图谱的间接定位。另外，以脚桥核为靶点的DBS无法在术中进行微电极记录以验证靶点定位的准确性，这可能是以脚桥核为靶点的DBS手术后患者症状改善不佳的原因之一[53]。解剖学研究已证实脚桥核核团被白质纤维束包围，故有研究尝试使用DTI识别脚桥核核团[54-55]。Alho等[54]的研究证实DTI是划分脚桥核核团的可靠手段，之后Henssen等[55]的研究也得出相同结论。虽然上述研究肯定了DTI识别脚桥核核团的能力，但目前尚无利用DTI定位脚桥核核团并应用于临床实际的报道，其在临床应用前仍需要进行深入研究。

3 DTI应用于DBS的局限性

目前已有将DTI应用于DBS的研究报道，但任何一种成像方式均存在局限性。在临床应用中，由于DTI受扫描时间、硬件限制以及患者体位变动、心脏和大血管搏动等因素的影响，所获得的弥散磁共振数据通常不够理想，可能导致之后的数据误差。另一方面，DTI也存在着根本局限。DTI分辨率较低，体素要远大于单个神经元轴突的直径，DTI难以分辨复杂的体素内纤维束交叉或非主导的纤维束。且图像的低信噪比、伪影等可能导致白质纤维束追踪的假阳性或假阴性[56]。此外，现在仍缺少验证DTI应用于DBS的可靠方法以及DTI应用于DBS的标准化流程，这在一定的程度上限制了DTI在DBS中的应用。

近年来各种新算法的提出改进了DTI，如多张量纤维束追踪算法已成功追踪某些交叉纤维密集的区域[57]。此外，虽然临床无法对人体使用神经元示踪技术验证DTI的准确性，但将DTI整合到DBS手术规划也能对DTI的准确性进行验证，如DBS术中的微电极记录已经验证了基于DTI的方式对于丘脑核团划分的准确性[58]。

4 小 结

近年来随着DBS的不断推广，国内外众多医疗机构已经相继开展了DBS治疗特发性震颤及帕金森病的研究，并获得了积极的治疗效果。DTI作为一种无创描述大脑白质纤维束的影像学方法，相较常规核磁共振成像方法，在DBS中的应用有明显的优势。虽然目前DTI仍存在一些局限性，但DTI在探究DBS治疗疾病的机制，发现并定位更佳的手术靶点等领域具有极大潜力。未来随着研究的深入和技术的发展，DTI可能成为DBS的重要辅助手段，并更好地造福于包括特发性震颤及帕金森病在内的众多疾病。