乳腺原发神经内分泌肿瘤一例

曹思旸 刘霞 孙德胜 韦伟

病人，女，29岁。体检发现右侧乳腺肿物1个月余，于2020年4月入院。乳腺彩超检查提示：(1)右侧乳腺内实质性结节(16 mm×12 mm)，BI-RADS 4a类；(2)左侧乳腺内实质性性结节(9 mm×6 mm)， BI-RADS 3类。行乳腺肿物穿刺活检，获穿刺组织4条，长0.2～1.2 cm。镜下所见：肿瘤组织呈巢状排列，细胞具有一定的异型性，核分裂可见，局部呈浸润样生长。病理诊断：送检“右乳肿物”穿刺组织，病变组织学分型考虑为乳腺神经内分泌肿瘤(结合免疫标志)，请临床确认为乳腺原发病变，充分排除转移病变。免疫组织化学结果(均设立阳性及阴性对照)：ER(强阳性，阳性率约90%+)，PR(中-强阳性，阳性率约70%)、Her-2(0/1+)、Ki-67(阳性率30%～40%)、E-Cadherin(膜+)、P120-catenin(膜+)、Cateninβ(局部膜+)、CK5/6(-)、CgA(+)、Syn(+)；肌上皮细胞：CD10(-)、Calponin(-)、p63(-)。病人家族中其表姐罹患“乳腺癌”(具体不详)；余既往史及个人史均无特殊。胃、肠镜等检查排除胃肠道来源肿瘤，完善其他术前必要检查排除远处转移及其他手术禁忌证，于2020年5月19日全麻下行右侧保留乳头乳晕的乳腺癌根治术、右侧腋窝前哨淋巴结活检术和右侧乳房假体植入术。术后病理检查：肿瘤组织呈巢状排列，可见丰富的血管分隔，细胞有一定的异型性，核分裂热点区20/10HPF，呈浸润样生长。术后病理诊断：(1)右乳及肿物浸润性癌，特殊型，伴有神经内分泌特征，Ⅲ级，未见明确原位癌，浸润灶最大径1.2 cm,未见确切神经及脉管侵犯，周围乳腺呈腺病改变，表面切缘及基底切缘均未见癌；(2)右腋窝前哨淋巴结1、2、3未见确切癌组织转移。免疫组化结果(均设立阳性及阴性对照)：(1)肿瘤：ER(约90%中等强度+)、PR(约15%中等强度+)、Her-2(1+)、Ki-67(热点区约50%+)、CK5/6(-)、E-Cadherin(细胞膜+)、P63(-)、Calponin(少量细胞弱+)、CgA(弥漫+)、Syn(弥漫+)、C-myc(约10%弱+)、GATA-3(弥漫+)、GCDFR-15(部分+);(2)主体肿瘤周边不规则片状细胞：E-cad(细胞膜+)、CgA(+)、Syn(+)、CK(+)、CD34(可见增生的小血管)。

病人术后6周开始接受4个周期的TCb(多西他赛75 mg/m2+卡铂AUC△=6 mg/ml per min)方案化疗，并在化疗结束后，续贯内分泌治疗,腹前壁皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每28天1次；口服托瑞米芬60 mg，每日1次。

讨论乳腺神经内分泌肿瘤(neuroendocrine breast carcinoma,NEBC)是一类罕见的恶性肿瘤,约占全部乳腺原发恶性肿瘤的1%[1-2]，发病人群多为绝经后女性[1,3-5]。2003版《WHO乳腺肿瘤分类》首次将NEBC单独分类为特殊类型乳腺癌[6]，定义其为一组在形态学上与来源于胃肠道或肺组织的神经内分泌肿瘤类似，50%以上的肿瘤细胞表达神经内分泌标志物的肿瘤。2012版《WHO乳腺肿瘤分类》将NEBC细分为3个亚型[7]：高分化神经内分泌肿瘤、低分化神经内分泌肿瘤和伴有神经内分泌特征的浸润性乳腺癌。而2019版《WHO乳腺肿瘤分类》再次更新，将乳腺神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)两类[8]。

该病人年龄不足30周岁，与文献报道常见发病年龄相差较大，考虑可能与目前神经内分泌肿瘤免疫组化染色并不作为病理诊断的常规指标，导致文献报道的NEBC发病率被低估有关。其按照第4版分类，诊断为浸润性乳腺癌，组织学分型为伴有神经内分泌特征的癌(Invasive Breast Carcinoma with Neuroendocrine Features,BCNF)；而按照第5版分类，则应更新诊断为浸润性乳腺癌，组织学分型为乳腺神经内分泌瘤(NET)。

根据第5版分类定义，NET是一种浸润性乳腺癌，在形态学上，具备低/中分化神经内分泌瘤的特点，细胞呈梭形、浆样，胞质丰富，嗜酸颗粒状，具有神经内分泌颗粒，肿瘤细胞弥漫表达突触素(Synaptophysin,Syn)和(或)嗜铬素(Chromogranin A,CgA)。既往研究显示，NEBC中近半数病人的分子分型为Luminal B,Her-2(-)型[9]。免疫组化指标中，ER、PR多数为阳性，偶有阴性报道[10]；而Her-2则以阴性多见[11-12]，罕有阳性报道。

NEBC在影像学上无特征性表现，其确诊多依赖于手术后病理。需特别注意鉴别来源于胃肠道、肺等处的转移性神经内分泌肿瘤，应于术前尽可能予以排除。既往曾有报道NEBC通过PET/CT等功能影像学找到肠道的原发病灶[13-14],但也存在误诊的可能[15]。

本病发病率低，多见于低样本量病例报告，循证医学数据有限，未见权威参考指南。目前临床大体参照一般乳腺癌治疗原则，以手术为主，辅之化疗、内分泌治疗等综合治疗。鉴于NEBC病人激素受体高表达，内分泌治疗是重要且必要的；同时，因Her-2低表达于该类病人，故靶向治疗可能对于多数NEBC病人而言价值不大。