精准医学对乳腺癌化疗方案选择的积极意义

2021-12-02刘健吴凡

临床外科杂志 2021年3期

刘健吴凡

2011年开始，乳腺癌治疗进入分类治疗时代。随着分类治疗理念的不断深入，乳腺癌也进入“精准治疗”时代，体现在针对HER2靶点的精准靶向治疗，针对HR的内分泌+靶向治疗。而作为乳腺癌治疗基石地位的化疗，即使在靶向治疗时代我们仍不能轻易放弃，例如在HER2阳性乳腺癌中，不论是单靶还是双靶，都是在化疗基础上进行联合，仅仅靶向药物治疗的有效率较低，而靶向治疗联合或序贯化疗均能明显提高疗效[1-2]。因此,在靶向治疗时代，化疗也应该有增有减，也应该有“精准化疗”的理念。如何优化化疗和精准化疗是我们探索的方向。

一、精准药物选择

1.铂类药物:对于化疗药物的“精准选择”主要体现在三阴性乳腺癌(TNBC)中。在TNBC新辅助化疗中， NSABP B-27研究发现,在AC基础上序贯T能够提高病人的pCR率，而CALGB 40603，GeparSixto研究提示，在蒽环和紫杉类的基础上加用铂类可以进一步提高TNBC新辅助化疗pCR率15%～20%[3-5]。GeparSixto还发现，增加铂类不但能提高pCR率，而且提高了3年DFS。但CALGB 40603却发现，增加铂类虽然提高了pCR率，但并不能延长病人的EFS，Geparsixto和CALGB 40603研究均提示，增加铂类并不能改善总生存。因此,需要更进一步利用生物标志物“精准”筛选出TNBC新辅助治疗中铂类药物的真正获益人群。既往TNT研究发现，晚期TNBC gBRCA突变病人对铂类的有效率高于多西他赛，但BrightNess、Geparsixto研究中却发现，gBRCA野生型而非BRCA突变型中加用铂类能提高pCR率。因此目前看来，gBRCA突变并不能指导铂类药物的选择。

同源重组修复缺陷(HRD)包括BRCA、ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2、RAD51C等基因突变，晚期乳腺癌中HRD与铂类敏感性有一定关系。GeparSixto研究回顾性分析发现，HRD病人中加用铂类能提高pCR率，而HRD阴性者增加铂类并不提高pCR率。Ⅱ期前瞻性研究TBCRC 030入组1～3期TNBC(T>1.5 cm)，对比术前4周期顺铂和4周期单周紫杉醇的疗效，结果发现， DDP组病人术后RCB 0-1和pCR的比例在HRD阳性中是HRD阴性者的2倍(23% vs.12%，13% vs.6%)，而紫杉醇组的PCB 0-1的比例在HRD阳性/阴性组中没有差异。提示HRD阳性可能是预测TNBC新辅助中铂类药物获益的生物标志物。

2.白蛋白紫杉醇：GBG-69(GeparSepto)研究在TNBC新辅助治疗中采用白蛋白紫杉醇代替紫杉醇提高了总体人群的pCR率(38 vs.29%)，TNBC亚组中更为明显(48% vs.26%)。同时，pCR的提高也转化为DFS的获益(4年iDFS显著提高：84.0% vs.76.3%，P=0.002)[6]。即在新辅助化疗中，白蛋白紫杉醇与传统紫杉醇相比带来生存的获益，未来值得进一步探索。此外，白蛋白紫杉醇还具备两点优势：(1)不需要大量的激素进行预处理；(2)周疗法类似节拍化疗，对人体免疫影响较小。基于上述特点，以白蛋白紫杉醇与免疫检查点抑制剂联合应用治疗TNBC也在IMpassion130研究首次获得了生存获益。

3.晚期TNBC：TNBC缺乏特异性靶点，因此，针对化疗的“精准优化”更为重要。复旦大学通过FUSCC-TNBC分子分型探索晚期TNBC的精准治疗[7]。FUTURE研究通过不同组学层面数据聚类，将中国人群TNBC分为4个亚型：LAR(腔面雄激素受体型，占21.5%)，IM(免疫调节型，占22.8%)，BLIS(基底样免疫抑制型，占36.3%)，MES(间质型，占19.4%)。针对这4个不同亚型具有不同的治疗策略。对于LAR型，其HER2突变率(15%)和细胞周期激活相关基因突变率明显高于其他亚型，可行抗HER2靶向治疗(如TKI)和细胞周期相关靶向治疗(如CDK4/6i)。IM亚型具有免疫激活特征，免疫相关细胞及免疫激活因子显著富集，高表达免疫抑制分子，TILs明显增多，具有高免疫原性，预后最好，PD1/PD-L1、CTLA-4单抗等免疫治疗可能是其优选。BLIS亚型具有同源重组修复障碍特征，存在高频的gBRCA1/2突变及基因组不稳定性，预后差，其中高HRD亚组对于铂类和PARPi治疗相对敏感，既往TNT研究已证实于BRCA1/2突变病人，铂类单药的pCR率高达61%～90%，明显优于紫杉类药物，CBCSG-006也提示提示对于晚期TNBC病人，含铂GP方案是比GT方案更合理的选择。ITT人群中，GP和GT组的中位PFS分别达到了7.73个月和6.47个月，差异具有统计学意义。MES亚型中肿瘤干细胞相关基因及血管生成相关通路显著富集，预后差，抗肿瘤干细胞或抗STAT3靶向治疗可能有效。

二、精准弱化化疗

对于化疗的减法，主要集中在Luminal亚型中。EBCTCG 2011年针对辅助化疗的荟萃分析显示，蒽环类辅助化疗与不做化疗相比，病人死亡率下降(RR 0.78),蒽环和紫杉联合方案与单纯蒽环类相比进一步降低死亡风险(RR 0.86)。蒽环和紫杉类药物大大降低了乳腺癌的复发和死亡率，成为乳腺癌辅助化疗的基石药物[8]。但随着乳腺癌分子分型的发展，人们发现部分Luminal型乳腺癌可能存在过度化疗的问题，因此提出弱化化疗的思路。

关于辅助化疗的减法主要来自源于两个Panel的结果。首先，是TAILORx前瞻性对照研究[9-11]。该研究入组腋窝淋巴结阴性，HER2阴性，ER和(或)PR阳性，肿瘤直径>1 cm(或0.6～1.0 cm且组织学分级为中高级)进行Oncotype DX检测，低危病人(RS 0～10分)仅需内分泌治疗，9年远处复发率仅2%～3%，高危病人(RS 26～100分)行内分泌+化疗。而对中危病人(RS 11～25分)进行随机分组。总体结果显示，中危(RS 11～25)病人单纯内分泌组非劣效于内分泌+化疗组，单纯内分泌组9年DFS为83.3%，而内分泌+化疗组为84.3%，两组之间无论iDFS、DRFS、RFS、OS都没有差异。但是亚组分析显示，年龄≤50岁亚组从化疗中获益较大。其中RS 16～20分病人加用化疗的5年DFR提高0.8%，9年DFR提高1.6%，RS 21～25分的病人加用化疗获益更大，5年DFR获益3.2%，OS提高4.4%，9年DFR提高6.5%，OS提高8.7%。总体来说，年龄≤50岁中约有60%的病人RS评分在16～25分，这部分人群从辅助化疗中获益较大。然而，该获益是否归功于化疗或是化疗所致的绝经尚未可知。其次，TAILORx入组的病人相对低危(约70%为T1，约90%为G1～G2，74%为临床低危)，这可能也是非劣效结果的原因之一。因此根据TAILORx的研究结对RS中危(11～25分)进行化疗豁免的时候需要慎重考虑，特别是在目前我国21基因检测标准化问题尚未解决以及缺少中国人群数据的情况下，我们应充分结合临床风险因素(如年龄、是否绝经、肿块大小，组织学分级等)来考虑是否加用化疗。随着数据的进一步夯实，根据RS评分来筛选出豁免辅助化疗的人群将是未来研究的方向[12]。

21基因检测在指导HR(+)/HER2(-)且腋窝淋巴结阴性的低风险乳腺癌病人群体中的临床价值已被认可。对于1～3枚淋巴结阳性的病人，根据21基因检测判断豁免化疗是否可行。2020年SABCS会议报道了RxPONDER研究的中期分析结果。研究纳入RS≤25的乳腺癌病人，随机分为化疗序贯内分泌治疗 (CET)和单纯内分泌治疗组(ET)，结果显示，总体人群中，RS≤25的病人加用化疗并无获益，两组 5年iDFS无显著差异(P=0.30)。但绝经前病人可从化疗中显著获益，5年iDFS绝对获益5.2%(94.2% vs 89.0%,P=0.0004)。而绝经后病人未能从加用化疗中获益(P=0.82)[13]。

另一个探讨淋巴结阳性(≤3枚)病人是否能够豁免化疗的研究是MINDACT，该研究通过传统的临床病理特征(Adjuvant! Online v8.0)和MammaPrint 70基因检测来评估病人的复发风险。两者均低风险(cL/gL)的病人不进行化疗，两者均高风险(cH/gH)的病人化疗，而其中一种高风险(如cH/gL或cL/gH)的病人随机化，采用内分泌治疗基础上+/-化疗，以进一步寻找可以避免化疗的病人。2016年报道，中位随访5年结果，C-High/G-Low组中，化疗组较不化疗组的5年DMFS获益增加约1.5%(95.9% vs 94.4%，P=0.27)，对于C-Low/G-High组，化疗带来的DMFS获益更小(95.8% vs 95.0%，P=0.66)。结论表明，在临床低风险时，即便基因高风险，化疗也不能带来获益；而对临床高风险病人，倘若提示基因低风险，化疗带来的获益也非常有限。2020年ASCO大会报道了MINDACT试验随访8.7年的二次分析结果，cH/gL病人不接受化疗者5年DMFS率达95.1%，95%可信区间为93.1%到96.6%，区间下界仍然大于阈值92%。5年DMFS率绝对差达到了2.6%，虽然较随访5年的结果1.5%有所提高，但是差异依然无统计学意义。因此从更新结果来看，不论是cH/gL或cL/gH似乎都不能从加用化疗中获益。探索性亚组亚组分析给予我们更多的提示。虽然cH/gL病人中50岁以上的、绝经后女性，加用化疗5年DMFS获益仅为0.2%，但对于50岁以下的、绝经前病人，加用化疗5年DMFS获益高达5%。该结果类似TAILOR-X研究，但应该注意的是，绝经前女性化疗的获益可能来源于化疗对卵巢功能的抑制作用，而目前研究尚不能回答这个问题。此外，对于cL/gH小肿瘤亚组(T1a-b)分析显示化疗组5年DMFS优于未化疗组(92.3% vs.84.5%)，虽然样本数不大，但也给我们提示，小肿瘤病人中存在一部分高侵袭性亚群，基于MammaPrint70基因风险评估可以帮助我们从小肿瘤病人中将此部分亚群病人甄别出来并进行有效的规范化治疗[14]。所以，精准医学时代将临床特征与基因检测有机结合，从而制定个体化治疗方案，是未来的一个发展方向。

三、精准强化化疗

1.卡培他滨：由于TNBC预后差，术后没有靶向治疗和内分泌治疗维持，人们尝试在TNBC辅助化疗后应用卡培他滨进行强化治疗。CIBOMA研究在蒽环类和紫杉类辅助治疗结束后，序贯使用卡培他滨(1 000 mg/m2，每天2次，d1-14 每周1次，8周期)进行强化辅助治疗，中位随访7.3年，结果发现并未显著改善DFS和OS，卡培他滨和观察组的5年DFS率分别为79.6%和76.8%(P=0.135)，5年OS率分别为86.2%和85.9%(P=0.623)。而在预先分组的非基底样亚型中(定义为EGFR(-)、CK5/6(-)，占总体人群的约1/4)，卡培他滨组5年DFS率为82.6%，观察组为72.9%(HR=0.53，P=0.02)，5年OS率为89.5%，观察组为79.6%(P=0.007)。结果提示，对于早期TNBC在标准治疗后序贯卡培他滨辅助治疗并未显著改善DFS或OS，但卡培他滨能够使非基底样亚型疾病进展风险降低49%，死亡风险降低52%[15]。

SYSUCC-001研究则采用节拍化疗的方式提高TNBC的预后。该研究针对完成标准治疗的TNBC病人采用1年卡培他滨节拍化疗维持治疗(650 mg/m2每天2次，1年)，经过中位随访56.5个月，卡培他滨组的5年DFS率明显优于观察组(83% vs.73%，HR 0.63，P=0.027)，5年DDFS率也明显高于观察组(85% vs.76%，HR 0.56，P=0.016)。病人依从性和耐受性好,91.4%病人按计划完成了为期1年的卡培他滨治疗。亚组分析显示，对于绝经后女性，组织学分级为Ⅰ级，肿瘤直径<2 cm，淋巴结阴性的病人，节拍化疗组优于观察组[16]。

CREAT-X研究旨在探索卡培他滨辅助治疗用于术前新辅助化疗未达pCR病人的疗效与安全性。该研究结果显示，对于新辅助治疗未达pCR或淋巴结阳性的HER2阴性早期乳腺癌病人，术后给予卡培他滨(高剂量1250 mg/m2每天2次，d1-14 q3w，6～8周期)加强辅助治疗，2017 JCO发表其研究结果，卡培他滨强化治疗能显著提高5年DFS(74.1% vs.67.6%，HR=0.70，P=0.01)与OS(89.2% vs.83.6%，HR=0.59，P=0.01)，亚组分析各个亚组均有获益。尤其三阴亚组，5年的DFS在卡培他滨强化组69.8%，对照组是56.1%，绝对差值达13.7%，HR=0.58，总生存率卡培他滨强化组78.8%，对照组是70.3%，绝对差值8.5%均有显著提高，HR=0.52。而且卡培他滨强化组安全性好，毒副作用可耐受。该研究被评价为TNBC新辅助化疗后未达到pCR病人的重大发现[17]。

此外，FINXX研究提示在辅助治疗阶段蒽环类和紫杉类药物的基础上，同时联合卡培他滨能够改善TNBC亚组的预后。邵志敏教授随即牵头CBCSG-10研究，发现联合卡培他滨的试验组(TX-XEC)，5年的DFS率可以高达86.3%以上，相比对照组(T-FEC)提高了约6%，同时还降低了约34%的复发风险，亚组分析显示主要是T3/LN+的相对高危病人获益。此外，试验组的毒副反应并未升高[18-19]，2019年SABCS上一篇荟萃分析也显示，卡培他滨与辅助化疗联用而不是替代部分辅助化疗时，可改善TNBC病人的DFS和OS[20]。因此，该联合方案对中国人群而言是一个安全、有效的治疗策略。

2.剂量密集化疗：2019年EBCTCG关于剂量密集辅助化疗的Meta分析显示，剂量密集化疗相较常规化疗能够提高病人的DFS(10年复发风险28.0% vs.31.4%，绝对获益3.4%，RR 0.86)，延长OS(10年乳腺癌死亡率18.9% vs.21.3%，绝对获益2.4%，RR 0.87)[21]，但该Meta分析纳入的是1985～2011年间的数据，其中半数病人未检测HER-2状态中，部分数据并未对HER2阳性乳腺癌采用抗HER2治疗。针对HER2阳性乳腺癌术后剂量密集方案的PANTHER研究探讨ddEC-多西他赛与常规三周方案(FEC-多西他赛)进行比较，结果发现两组无乳腺癌复发生存 (BCRFS)没有差异[22]。此外，目前越来越多的淋巴结阴性和ER阳性乳腺癌采用基于紫杉类(非蒽环类)的方案进行治疗，但目前尚无证明此类病人应用剂量密集化疗方案是否能获益的研究，同时计量密集方案的毒副反应也不容忽视。此外，目前乳腺癌治疗的策略是在化疗上做减法，靶向及内分泌治疗上做加法，该研究结果与目前主流的治疗理念是矛盾的。因此，2019年St.Gallen的投票“是否同意在辅助或者新辅助化疗中推荐双周密集方案”中，仅61%专家同意，将近40%专家反对或弃权，说明仍有争议。临床上采用双周密集辅助化疗时要谨慎地选择适合人群，制定个体化治疗方案。对于淋巴结阴性、老年、HER-2阳性病人而言，剂量密集化疗的使用应该更为谨慎，对淋巴结N2以上的高危病人在权衡利弊的基础上可考虑剂量密集化疗。将来需要更多的循证医学证据支持来筛选获益人群。