乳腺癌保留腋窝的临床试验进展

王朝斌 王殊

腋窝分期不仅可以判断乳腺癌病人的预后，而且可以指导后续治疗。腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dissection,ALND)是传统的腋窝分期术式，但是，ALND后并发症的出现会严重影响病人的生活质量。前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy,SLNB)已经成为腋窝临床阴性病人的主流分期术式，减少了腋窝手术后的并发症。随着系统治疗及新辅助治疗的不断进步，相关研究对于部分低负荷腋窝淋巴结转移的病人以及新辅助治疗后淋巴结转阴的病人进行了保留腋窝的探索。

一、SLNB是cN0病人腋窝分期的首选术式

NSABP B32研究是乳腺外科领域一项里程碑式的研究。该研究使得SLNB成为腋窝临床阴性病人的首选分期术式。ALND组1978例病人前哨淋巴结(sentinel lymph nodes,SLNs)阴性且后续行ALND，SLNB组2011例病人SLNs阴性后续未行ALND，主要研究终点为两组总生存(overall survival,OS)。该研究在ALND组的病人中进行了准确性分析，SLNB的假阴性率(false negative rate,FNR)为9.8%，准确率为97.1%。尽管9.8%的FNR使得SLNB组少数病人存在阳性淋巴结残留，但是长期随访结果显示，ALND组与SLNB组8年OS未见统计学差异，分别为91.8%、90.3%(P=0.12)，SLNB组仅8例病人以区域淋巴结复发作为首次复发事件[1]。此外，ALND组手术相关的并发症包括肩关节活动受限、上肢水肿、感觉异常等发生率均高于SLNB组[2]。基于上述结果，使得10%被认为是目前SLNB可以接受的FNR界值，该研究使得SLNB的准确性及安全性得到了一致认可。

二、低负荷腋窝淋巴结转移病人保留腋窝的探索

SLNs阳性的病人接受ALND是以往公认的腋窝处理原则，随着系统治疗的不断进步，对于术前评估腋窝阴性、术中/术后病理评估腋窝淋巴结低负荷转移的病人，豁免ALND是否会影响病人预后，一些研究进行了探索，而且部分结果的公布改变了临床实践指南，使得一部分低负荷腋窝淋巴结转移的病人可以豁免ALND。

ACOSOG Z0011研究是一项多中心的Ⅲ期随机对照非劣效临床研究，共纳入保乳病人891例，入组条件包括cN0、接受保乳手术、T≤5 cm、病理证实1～2枚SLNs阳性，所有病人接受系统治疗及全乳切线野放疗，ALND组445例病人接受ALND，SLNB组446例病人不再进行ALND，主要研究终点为两组OS。2011年公布了中位随访6.3年的数据结果，ALND组与SLNB组5年OS分别为91.8%、92.5%(非劣效P=0.008)，HR为0.7(95%CI 0.56～1.1)，上限未跨过研究预设的非劣效界值1.3，5年无病生存(disease free survival,DFS)分别为82.2%、83.9%[3]。中位随访9.3年的结果依旧支持非劣效成立[4]，ALND组与SLNB组10年腋窝复发率分别为0.5%、1.5%(P=0.28)[5]。

EORTC 10981-22023 AMAROS研究也是一项多中心、Ⅲ期随机对照非劣效临床研究。在T1～2、cN0、SLNs阳性的乳腺癌病人中，探索术后区域放疗是否非劣效于ALND，主要研究终点为腋窝复发率(同侧腋窝、锁骨下、胸肌间淋巴结复发)。该研究共纳入1 425例病人，ALND组744例病人接受常规ALND，放疗组681例病人接受包括腋窝第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ站淋巴结以及锁骨上窝区域的放疗，该研究纳入了部分乳房切除的病人，两组均有82%的病人接受保乳手术，两组均有95%的病人1～2枚SLNs阳性。主要研究终点为两组腋窝复发率，中位随访6.1年， ALND组与放疗组5年腋窝复发率分别为0.43%、1.19%，两组单侧非劣效HR 95%CI 0.00～5.27，非劣效检验的界值为2，因此，该研究非劣效未能成立，但是，ALND组与放疗组5年DFS、OS差异无统计学意义，ALND组淋巴水肿发生率显著高于放疗组[6]。2018年SABCS报道了随访10年的数据结果，ALND组与放疗组10年腋窝复发率分别为0.93%、1.82%，两组HR 95%CI为1.71(0.67，4.39)，两组DFS、OS差异无统计学意义[7]。

IBCSG 23-01研究是另一项多中心、Ⅲ期随机对照非劣效临床研究，探索了在SLNs微转移的病人中能否豁免ALND。该研究共入组931例意向治疗分析病人，464例病人接受ALND，467例病人观察，主要研究终点为DFS。92%的病人T<3 cm，两组均有9%的病人接受乳房切除术，宏转移病人均为2%。非腋清组与腋清组5年DFS分别为87.8%、84.4%，两组差异无统计学意义(P=0.16)，HR为 0.78(95% CI 0.55～1.11，非劣效P=0.0042)，预设非劣效HR边界1.25，非劣效成立[8]。中位随访9.7年的结果显示，两组10年DFS差异无统计学意义，且非劣效成立。此外，还有一项样本量相对较小的随机对照研究，AATRM 048/13/2000研究入组了233例肿瘤小于3.5 cm、cN0、SLNs微转移的病人，112例病人接受ALND，121例病人观察随访，中位随访62月的数据显示，两组DFS差异无统计学意义(P=0.325)[9]。

Z0011研究与IBCSG 23-01研究的非劣效假设均成立，国内外指南根据上述研究结果也进行了变更，对于符合Z0011入组标准的保乳病人，1～2枚SLNs阳性可以豁免ALND，值得注意的是，我们在临床诊疗过程中，应评估病人术后接受标准辅助治疗的可行性，包括耐受放疗及足疗程化疗的可能，对于预估无法接受标准辅助治疗的病人，豁免ALND应慎重。对于SLNs微转移的病人，目前国内外指南也推荐豁免后续ALND，但是，国内多数医院采用术中冰冻病理诊断SLNs，这种诊断方法存在低估转移灶大小的可能，因此，对于术中冰冻病理诊断微转移的病人，是否豁免ALND需结合病人手术方式及临床病理特征决定，对于术后石蜡病理提示微转移的病人，豁免ALND并不影响病人预后。尽管AMAROS研究的长期随访结果显示两组病人长期DFS、OS差异无统计学意义，但是该研究的非劣效假设未能成立，在临床诊疗中，并不常规推荐参考AMAROS研究的治疗方式替代ALND，但在特殊情况下，腋窝放疗也可以作为ALND的可选替代手段。

三、新辅助治疗后豁免ALND的探索

新辅助治疗后部分淋巴结阳性病人可以获得腋窝完全缓解，文献报道ypN0最高可达72%[10]。随着治疗理念的不断进步，对于部分初始cN+的病人，经过新辅助治疗后降期至cN0，能否通过SLNB避免ALND是研究的热点。各项关于新辅助治疗后SLNB的研究均以FNR作为主要研究终点。

GANEA研究是一项新辅助治疗后行SLNB的前瞻性多中心研究，该研究入组了195例新辅助治疗后的病人，新辅助治疗前cN0病人130例，cN1病人65例，新辅助治疗后行SLNB的 FNR为11.5%，cN0病人FNR为9.4%，cN1病人FNR为15%，cN0与cN1病人FNR差异无统计学意义(P=0.66)[11]。

SENTINA研究中有一组病人共592例，新辅助治疗前cN+、新辅助治疗后cN0，新辅助治疗后行SLNB及ALND，研究结果显示，该组病人SLNB检出率为80.1%(95% CI 76.6～83.2，474/592)，总体FNR为14.2%(95% CI 9.9～19.4，32/226) ，当SLNs数目≥3枚，FNR可将至10%以下；单独核素示踪的FNR为16%，核素联合蓝染料示踪的FNR为8.6%[12]。

ACOSOG Z1071研究共入组701例病人，cN1病人663例，cN2病人38例，新辅助化疗后接受SLNB及ALND，主要研究终点为cN1病人新辅助治疗降期至cN0且至少检出2枚SLNs病人中的FNR。525例cN1病人至少检出2枚SLNs,整体FNR为12.6%(90% CI 9.85%～16.05%)，单示踪与双示踪FNR分别为20.3%、10.8%(P=0.05)，SLNs数目≥3枚、SLNs2枚的FNR分别为9.1%、21.1%(P=0.007)[13]。

SN FNAC研究类似于上述研究的设计及研究目的，不同之处在于SLNs接受常规HE染色，HE染色阴性的淋巴结进行免疫组化染色评估，宏转移、微转移、孤立肿瘤细胞均定义为SLNs阳性。该研究共入组153例病人，其中75%病人新辅助治疗前cN1。结果显示，SLNB的 FNR为8.4%(95% CI 2.4%～14.4%)，如果孤立肿瘤细胞归为淋巴结阴性，FNR则增至13.3%(95% CI 6.0%～20.6%)，当仅检出1枚SLN，FNR为18.2%，检出2枚及以上SLNs，FNR为4.9%；核素单示踪FNR为16%，核素联合蓝染料双示踪FNR为5.2%[14]。

综上，新辅助治疗后的SLNB假阴性率只有在一些限定条件下(如双示踪、检出2枚以上SLNs、采用免疫组化评估SLNs、孤立肿瘤细胞归为阳性等)可以达到预期的10%以内，因此，不同的技术方法进一步探索了降低FNR的尝试，包括MARI技术(SLNB联合新辅助治疗前放射性粒子标记的阳性淋巴结切除)可以获得7%的FNR[15]。2020年SABCS会议报道了另一项放射性粒子技术相关的研究，RISAS技术方法类似于MARI技术，尽管结果显示FNR为3.47%(95%CI 1.38%～7.16%)，但上限超过了该研究预设的非劣效界值6.25%，可能与该技术学习曲线导致早期FNR较高有关[16]。TAD(新辅助治疗前阳性淋巴结置入标记夹，新辅助治疗后采用放射性粒子标记有标记夹的淋巴结，SLNB联合粒子标记淋巴结的切除)技术可以获得2%的FNR[17]。可以看出，各种技术方法在不断探索如何进一步降低SLNB的FNR，提高评估的准确性。值得思考的是，对于新辅助前N+的病人，新辅助治疗后FNR10%以内的SLNB是否可以取得与NSABP B32研究相似的预后结果，至今尚无大样本长期随访结果报道。尽管NCCN指南推荐这类病人在相应的限制条件下可以进行SLNB，但为ⅡB类推荐。因此，在临床实践过程中应结合本单位自身情况谨慎开展。此外，已经有更进一步的研究(ALLIANCE A011202)开始探索新辅助治疗后SLNB阳性，腋窝放疗是否可以替代ALND[17]，我们也期待数据结果的报道。

四、腋窝淋巴结无创评估豁免SLNB的探索

尽管SLNB技术显著降低了腋窝手术并发症的发生率，但是，实现腋窝淋巴结准确的无创评估才能彻底避免腋窝手术相关的并发症。相关的临床研究已经开展，包括国外的SOUND研究在肿瘤小于2 cm的保乳病人中采用超声联合必要时的FNA评估腋窝淋巴结，对比常规的SLNB评估腋窝淋巴结，以无远处转移生存作为主要观察终点探索腋窝无创评估的可行性；另一项研究BOOG 2013-08在T1/T2接受保乳手术的病人中尝试豁免SLNB的可行性，入组的病人均为腋窝阴性(查体联合超声阴性、或穿刺病理证实阴性)，一组病人接受SLNB，另一组病人观察，以区域淋巴结复发作为主要观察终点，探索无创评估豁免SLNB的可行性。国内学者发起的SOAPET研究也在开展，以查体、超声联合淋巴结PET作为评估手段，探索腋窝无创评估的可行性[18]。我们期待上述研究的最终结果使得腋窝阴性的病人通过无创评估豁免腋窝手术。