雷公藤红素参与脂质代谢调控的研究进展*

周永强，周维，岳兰昕，邓慧芳，邱丽珍，倪毓浩，高月

(中国人民解放军军事医学研究院，辐射医学研究所抗辐射药物研究室，北京 100850)

脂类既是机体组成的重要活性物质，也是生命活动所需能量的重要来源。正常的脂质代谢是维持机体正常生理功能所必须的，但脂类食物过多摄入或脂质代谢异常极易导致机体脂肪堆积、机体体质量过度增长，诱发肥胖症、高脂血症、脂肪肝等系列代谢性疾病。雷公藤红素(celastrol)，又名南蛇藤素，是从雷公藤根部分离得到的一种五环三萜类化合物，也是雷公藤的主要活性成分之一[1]。2015年，《Nature》和《Cell》杂志[2-4]报道雷公藤红素具有强有力的减肥效应以后，不少国内外团队积极投身雷公藤红素参与脂质代谢调控相关研究工作，取得丰硕的研究成果。本文综述雷公藤红素调控脂质代谢及相关分子生物学机制的最新研究进展，以期为雷公藤红素降脂减肥药理机制和成药性研究提供科学参考。

1 雷公藤红素对于脂质代谢的影响

脂质代谢是生物体内脂肪在相关酶的作用下，通过消化吸收、合成与分解，产生维持机体正常生命活动所需要物质与能量的生化反应，主要包括脂肪的消化吸收，及其产生的四种脂类物质在体内的合成代谢与分解代谢。脂质代谢过程中任何一个环节出现异常均可导致机体血液或器官组织中脂质及其代谢产物含量异常，诱发高血脂症、肥胖症、脂肪肝等疾病发生。通常，脂质代谢异常与年龄、性别、长期高胆固醇和高热量饮食习惯、运动缺乏、精神紧张以及遗传因素等密切相关。自被发现具有良好减肥效果以来[2-4]，雷公藤红素与脂质代谢调控之间的潜在关系也成为研究热点，备受关注。

研究发现，雷公藤红素可显著抑制肥胖模型小鼠体内脂肪消化吸收，实现模型动物的体质量降低。特别是在小鼠昼夜节律紊乱时，夜间给予雷公藤红素，可导致小鼠食欲不振、瘦体质量明显降低[5-6]。部分研究表明，在脂质合成代谢方面，雷公藤红素降低正常小鼠体内三酰甘油含量，导致结合溶血磷脂酰胆碱(LPCs)等系列脂质氧化产物水平降低，可有效抑制正常机体脂类合成代谢，达到降低体质量的作用[7]。同时，雷公藤红素还能抑制游离脂肪酸在肝细胞内沉积，有效防止肝脏细胞脂肪变性的产生，从而预防因脂质代谢异常导致的非酒精性脂肪性肝病的产生[8]。此外，不少学者研究表明[4，9]，雷公藤红素不仅能减少高脂模型小鼠皮下及内脏脂肪量，抑制其肝脏内脂滴形成，显著降低其体内三酰甘油、游离脂肪酸浓度等，还能通过控制机体体脂含量，很好地拮抗因地塞米松诱导的肥胖。

在脂肪分解代谢方面，ZHANG等[7]通过脂类组学分析发现，雷公藤红素促进了野生小鼠溶血磷脂酰胆碱(LPCs)、磷脂酰胆碱(PCs)、鞘磷脂(SMs)和磷脂酰乙醇胺(Pes)的分解代谢，降低体内该类脂质物质含量。LIU等[4]通过测定小鼠能量消耗、呼吸交换率以及体力活动水平等代谢相关参数，发现雷公藤红素能够显著提高小鼠白天机体代谢水平，但在夜晚无影响，暗示雷公藤红素可提高正常节律下能量代谢，达到调控体内过多脂质分解代谢的目的。同时雷公藤红素作为南蛇藤属植物的活性成分，ZHANG等[10]研究发现，其能够通过促进肝脏胆固醇分解，来抑制脂质沉积的发生。综上所述，雷公藤红素抑制机体脂类物质摄入的同时，显著上调体内脂质分解代谢，从而降低脂肪体内合成与蓄积，达到控制体质量和肥胖的效果。

2 雷公藤红素调控脂质代谢的相关机制

2.1上调机体瘦素敏感性 瘦素，又称为消脂素，是脂肪组织分泌的一种参与抑制脂肪合成的重要激素，与肥胖等脂肪代谢相关疾病的关系已得到广泛研究。研究表明，瘦素一方面通过结合下丘脑瘦素受体，激活下丘脑-神经肽通路，促进脂肪氧化功能[11-12]，另一方面可通过激活STAT3等信号，上调CPT1α1b、FAS等脂肪分解代谢相关基因，促进机体脂肪消耗[13-14]。近年来，部分研究证实雷公藤红素可在颅内蓄积，并通过抑制瘦素负性调控蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)，上调瘦素在中枢系统中的活性[5，15]。同时，研究发现服用雷公藤红素后，大鼠下丘脑中STAT3-Tyr705磷酸化水平被证实显著增加，继续给予瘦素，p-STAT3Tyr705的水平可进一步增加，提示雷公藤红素可增强瘦素与其受体信号的敏感性，改变机体对食物的摄入欲望，并将脂肪作为机体主要供能形式，加速机体脂肪消耗，进而导致体质量降低[4，16]。Umut Ozcan团队[17]研究发现，当白细胞介素1受体1(interleukin-1 receptor-1，IL1R1)缺失时，雷公藤红素并不能上调瘦素及其下游STAT3信号通路，其相关减肥、抗糖尿病、减脂肪肝等效果也完全丧失，表明在IL1R1在雷公藤红素增强瘦素敏感性过程中发挥关键调控作用。不难看出，雷公藤红素作为瘦素增敏剂，参与机体脂质代谢，但效果可能因相关基因表达不同而产生显著差异。

2.2改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指胰岛素促进机体器官和组织摄取和利用葡萄糖的效率降低，机体代偿性增加胰岛素分泌，上调血液胰岛素含量参与血糖水平调控的现象。研究表明，胰岛素抵抗多与肥胖及相关脂质代谢异常相关，极易导致血液中过多的游离脂肪酸在骨骼肌、脂肪细胞及肝脏中沉积。研究发现雷公藤红素改善游离脂肪酸诱导肝脏细胞脂质沉积现象[18-19]，这可能与雷公藤红素增加肝细胞miR-223表达，降低肝脏细胞胰岛素抵抗情况，进而减少脂肪在肝脏细胞内的沉积有关[20]。部分研究通过GTT和ITT试验还发现，雷公藤红素可显著提升高脂模型小鼠的胰岛素敏感性，促进肝脏脂质代谢，降低肝脏脂滴堆积和三酰甘油含量，实现高脂模型小鼠体质量控制[8]。此外，研究表明NF-κB信号是参与脂肪组织胰岛素抵抗形成的重要机制[9，21]，雷公藤红素被证实可抑制NF-κB的活化，达到治疗胰岛素抵抗的目的[22]。ABU等[23]研究发现雷公藤红素还可增加骨骼肌内GLUT4蛋白表达，促进胞浆到质膜的位移，从而增强高脂大鼠模型骨骼肌的胰岛素敏感性。以上研究均证实改善机体胰岛素抵抗是雷公藤红素调控脂质代谢的重要机制。

2.3抑制脂肪细胞分化 脂肪细胞分化是指前体脂肪细胞经有丝分裂后，细胞内脂肪合成代谢旺盛，大量脂滴胞内聚合，并最终发育为成熟脂肪细胞的过程。脂肪细胞分化主要生理功能则是机体将多余脂肪储存至脂肪细胞中。脂肪细胞分化成熟后会分泌脂肪因子，促进三酰甘油的合成，导致机体脂肪含量增加，与肥胖症、高脂血症和脂肪肝等疾病有着密切关联[24-25]。脂肪细胞分化进程受诸多转录因子调控，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAKγ)被认为是脂肪细胞生成的中枢因子[26]。CHOI等[27]通过体外研究发现，雷公藤红素长期连续给药可下调转录因子PPAKγ2和CCTTA/增强子结合蛋白α(CEBPα)表达，降低靶基因aP2和Perilipin表达，抑制3T3-L1脂肪细胞终末分化，降低细胞内脂肪水平。此外，HONG等[28]认为，脂肪干细胞拥有分化成为前体脂肪细胞的潜力，抑制其分化也能达到减肥作用。通过体外诱导人脂肪干细胞(HADSCs)分化，在第5天或第6天时给予雷公藤红素，可显著降低HADSCs成脂标志物PPARγ和CEBPα水平，抑制脂肪干细胞内脂质积聚，从而降低前体脂肪细胞的数量，实现减肥作用。以上研究证实雷公藤红素抑制脂肪干细胞和前体脂肪细胞的分化，控制机体成熟脂肪细胞的数量和体积，达到减肥效果。

2.4增强线粒体功能 线粒体是真核生物进行能量代谢的主要细胞器，也是脂质分解代谢和氧化功能的重要场所。高脂饮食易导致脂肪酸胞内代谢时产生大量的还原性代谢底物。该类物质进入线粒体底物氧化磷酸化时，可显著增强线粒体呼吸链活性，促使ROS生成增多。机体内氧化水平增加，不仅能诱发机体食物成瘾性，直接参与脂肪形成[29]，还能造成线粒体和细胞氧化应激损伤，间接降低机体脂肪分解代谢与氧化供能的能力，最终加速肥胖、高脂血症等脂质代谢紊乱相关疾病的发生。现有研究表明，雷公藤红素一方面可通过提高机体抗氧化酶SOD等活性，降低细胞内ROS和脂质过氧化水平，改善线粒体膜电位，提高胞内ATP含量[30-31]；另一方面还能通过SIRT1、CREB和HSF1重要转录调控因子，激活PGC1-TFAM信号介导的线粒体新生，抑制线粒体内ROS产生的同时，增强脂滴与线粒体相互作用，大幅提升线粒体脂肪氧化代谢供能水平[9，32-34]。也有研究提示，雷公藤红素还可以抑制线粒体氧化应激导致的低密度脂蛋白的氧化修饰，促进该类脂质的正常代谢[35]。由此可见，雷公藤红素通过抑制机体氧化应激，能有效保护和提升线粒体脂质代谢功能，促进脂类物质体内代谢供能，防治肥胖等相关疾病的产生。

2.5缓解脂质代谢相关炎性反应 肥胖亦或脂质代谢紊乱均会导致脂肪、肝脏、肾脏等组织器官长期处于轻度炎症状态。机体脂肪过多或脂质代谢紊乱通常使得肝细胞或肾小球内异常脂蛋白积聚，如氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)肾内堆积，从而激活NLRP3炎性小体，促进IL-1β和IL-18的前体物质裂解为促炎细胞因子IL-1β和IL-18[36-37]，导致肾小球炎症的发生[38-39]。因此，促炎因子过度激活被认为是脂质代谢相关炎性病理发生的重要机制之一[40]。SUN等[41]研究发现，雷公藤红素预处理肾系膜细胞，可显著抑制NLRP3炎症体的激活，降低ox-LDL的致炎效果。XIN等[42]研究结果也显示，雷公藤红素能通过调控NLRP3炎性小体相关途径有效抑制IL-1β分泌。同时，越来越多的研究也证实[43-44]，雷公藤红素不仅能够减少肝脏和脂肪组织中的巨噬细胞含量及其炎性因子(IL-1β，IL-18，MCP-1α和TNF-α)表达水平，还能通过激活Nrf2-HO1经典抗炎信号、抑制MAP激酶活化与NF-κB P56亚基核位移，实现机体脂质代谢调控和炎性反应抑制，达到减肥目的。此外，人体辅助性T17细胞(Th17)与调节性T细胞(Treg)在体内炎性反应调控方面相互拮抗，两种T细胞亚群之间的不平衡易导致机体炎症的产生。而脂质不仅可以满足T细胞的能量需求，还是T细胞(尤其是Treg细胞)活化的重要代谢checkpoint[45]。ZHANG等[46]研究表明，雷公藤红素可上调Treg细胞中的FAO信号，促进Treg细胞脂质代谢与自身活化，维持与Th17细胞之间平衡的同时，发挥炎症拮抗之功效。因此，雷公藤红素可通过缓解机体脂质代谢相关的慢性炎症反应，实现机体脂肪代谢调控与肥胖的高效控制。

2.6调节肠道微生态 此外，部分研究发现雷公藤红素可通过调节肠道微生态参与机体脂质代谢调控。肠道微生态是指寄居于人体肠道的微生物，如细菌、真菌、病毒等微生物，与肠道相互作用形成的生态系统[47]。正常情况下，肠道微生物可通过调控胆汁酸合成与分泌、影响肠道内特殊内分泌细胞产生激素样物质，参与肠道内脂肪吸收，肝脏内脂质代谢等脂质代谢相关活动。在高脂饮食等情况下，肠道微生态失调，相关菌群组成或丰度发生变化，影响胆汁酸代谢，从而降低机体胰岛素敏感性。最新研究发现，雷公藤红素可改善肥胖模型小鼠肠道菌群多样性，提高拟杆菌门/硬壁菌门相对丰度比值，从而发挥减轻体质量作用。同时，雷公藤红素还可以调节机体肠道菌群丰度和构成，干预胆汁酸代谢过程，继而增强机体胰岛素敏感性，加速脂质代谢。当利用抗生素抑制肠道菌群后，雷公藤红素降低模型小鼠体质量的能力大幅下降[16]，提示肠道菌群是雷公藤红素发挥减肥功效的关键因素之一。

3 雷公藤红素的毒性效应

雷公藤红素既是传统中药雷公藤的重要药效成分，又是其主要毒性成分，且治疗窗口狭窄，半数致死量约为20.5 mg·kg-1。已有报道证实，雷公藤红素在临床应用过程中出现血液毒性、肝肾毒性、生殖毒性、胚胎发育毒性等[48]。近年来，越来越多的研究发现，30 μmol·L-1雷公藤红素不仅可抑制小胶质细胞增殖，产生明显神经系统毒性[49]，还可显著抑制肝细胞CYD450酶活性及肝脏转运体Oct1与Oatp1b2的摄取功能，诱发药源性肝损伤[50-52]。甚者，低至400 nmol·L-1雷公藤红素，在造成肝损伤出现之前，便能造成胆管细胞与胆管结构损伤[53]。特别值得注意的是，不超过800 nmol·L-1的雷公藤红素单独使用无明显心脏毒性，但存有高血脂时可引发明显心肌损伤[54]。由此可见，雷公藤红素潜在毒性效应是制约其成药的关键因素，如何使其减毒增效是后续亟待攻克的重要科学问题。

4 总结与展望

雷公藤红素作为传统中药雷公藤中的重要单体活性成分，自2015年首次报道能有效地降低机体体质量以来，其调节脂类代谢相关药理学机制得到广泛研究。越来越多的研究倾向认为，雷公藤红素不仅可通过改善肥胖及其他脂质代谢紊乱机体肠道菌群结构、瘦素和胰岛素敏感性，抑制高脂食物摄入和脂肪沉积、增强体内脂肪代谢消耗，还可以通过调控脂肪细胞终末分化、抑制机体炎性反应和氧化损伤，减少肝脏等组织器官脂肪堆积、促进线粒体脂肪氧化功能，从而实现对机体肥胖的有效控制。但当前，雷公藤红素抑制脂肪细胞分化相关机制研究不够深入，对肠道微生态的影响及具体生物学机制也尚不完全清楚。加之，雷公藤红素被报道具有明显的胃肠道毒性、肾脏毒性以及心脏毒性。因此，在基于雷公藤红素的强有力新型减肥药研制之前，不仅需要加强参与脂质代谢相关药理学机制研究，还应积极开展毒理学研究和临床试验，完成雷公藤红素的安全性、成药性系统评价。