治疗儿童和青少年注意力缺陷多动症——盐酸维洛沙嗪(viloxazine hydrochloride)缓释胶囊

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，俗称“多动症”，是儿童期常见的一类神经发育心理障碍性疾病，其临床表现：①注意缺陷，与年龄不相称的明显注意集中困难和注意力持续时间短暂。在学习或活动中不能注意到细节，经常因为粗心大意发生错误。注意力维持困难，经常有意回避或不愿意从事需要较长时间持续集中精力的任务。做事拖拉，不能按时完成作业或指定的任务。②活动过多，患者经常显得不安宁，手足小动作过多等。③行为冲动，在信息不充分的情况下快速地做出行为反应。表现冲动，做事不顾及后果、凭一时兴趣行事，常与同伴发生打斗或纠纷，造成不良后果。在别人讲话时插嘴或打断别人的谈话等。④学习困难，因注意力障碍和多动影响在课堂上的听课效果、完成作业的速度缓慢和质量低，致使学业成绩差。⑤神经系统发育异常，患者的精细动作、协调运动、空间位置感觉发育较差。⑥品行障碍，注意力缺陷、多动障碍和品行障碍的共病率高，为30%～58%，品行障碍表现为攻击性行为。系统评价表明，全球社区患病率2%～7%，平均约为 5%。至少5% 的儿童在活动过度、注意力不集中和冲动方面存在严重困难，这些困难刚好低于 ADHD 完整诊断标准的阈值。在大多数国家，对多动症的认识和诊断仍然相对不足，尤其是在女孩和年龄较大的儿童。ADHD症状一般在儿童3～6岁时开始出现，可持续到青少年和成年期。既往没有治愈ADHD的疗法，多数采用心理疗法，近期常用的几种治疗药物，如盐酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)片，右旋苯丙胺(dextroamphetamine)片和盐酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride)胶囊等多数是中枢神经兴奋药，且对人体有很强的不良反应，不能长期服用。这些药物旨在短暂缓解患者症状[1]。新的治疗药物viloxazine，暂译名为维洛沙嗪，亦译为维络沙嗪、维罗噻嗪等，英文化学名为(±)-2-[(2-ethoxyphenoxy)-N-methyl]morpholine；中文化学名为混旋2-[(2-乙氧基苯氧基)-N-甲基]吗啉，制剂的稳定成分是盐酸盐。这是一款自主研发的去甲肾上腺素再摄取抑制药，作为治疗ADHD的非兴奋药。由专门从事中枢神经系统(CNS)疾病治疗药物的美国Supernus制药公司自主研发。2006年曾转让给瑞典Rune神经调节疗法公司开发，未获成功。20世纪60—70年代，Supernus制药公司将盐酸维洛沙嗪研制成速释胶囊，用于治疗抑郁症，在英国和其他几个欧洲国家上市销售，因服药剂量大，疗效难于与同类药物匹敌，主动撤出市场。Supernus制药公司转向开发新的缓释胶囊制剂，主攻治疗儿童和青少年ADHD，经多批次Ⅲ期临床试验，取得良好疗效，均达到治疗终点，且有广泛的安全性。原订计划，Supernus制药公司将于2010年1月向美国FDA提交用于治疗6～17岁儿童和青少年ADHD适应证新药上市申请(NDA)，因该公司内部药物分析部门搬迁新址，分析数据未能满足NDA申请要求，收到FDA完整回函(complete response letter，CRL)，经协商，研发公司于2021年2月2日重新补充全部申报资料及完整的临床试验数据。美国FDA于2021年4月2日正式批准盐酸维洛沙嗪缓释胶囊上市，商品名为Qelbree®。这是近十年来FDA批准的首个针对ADHD的新型非刺激性疗法。而盐酸维洛沙嗪缓释胶囊在ADHD成人中进行的Ⅲ期研究也于2020年12月取得积极结果，Supernus公司计划将于2021年下半年递交针对成人ADHD的补充NDA[2-3]。

1 非临床药理毒理学[2-3]

1.1致畸、致突变 分别给大鼠喂饲维洛沙嗪22，43和87 mg·kg-1·d-1，为期2年，未观察到肿瘤发病率增加。最大剂量组维洛沙嗪87 mg·kg-1·d-1，相当于儿童患者按1 mg·(m2)-1剂量计算，最大人用推荐量(maximum recommended human dose，MRHD)400 mg碱基。给Tg.rasH2转基因小鼠喂饲维洛沙嗪4.3，13和43 mg·kg-1·d-1，为期26周，不增加肿瘤的发生率。在一系列基因毒性试验中，维洛沙嗪基无遗传毒性，体外细菌反向突变Ames试验，哺乳动物细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验均为阴性。

1.2对生殖能力的影响 雄、雌大鼠在交配前，交配过程及直至产仔结束，分别喂饲维洛沙嗪，13，33和82 mg·kg-1·d-1，相当于小于、等于和2倍维洛沙嗪MRHD 400 mg·(m2)-1。不影响雄大鼠或雌大鼠的生育能力。

1.3动物毒理学和(或)药理学 给大鼠、小鼠和犬分别喂饲维洛沙嗪的剂量为≥130 mg·kg-1·d-1，≥173 mg·kg-1·d-1和39 mg·kg-1·d-1，引起与剂量相关的惊厥，其剂量约等于或略高于儿童以1 mg·(m2)-1剂量为基础计算的MRHD。

2 临床药理毒理学[2-4]

2.1作用机制 维洛沙嗪对5-羟色胺能(5-serotoninergic，5-HT)系统的影响，在体外，显示出对 5-HT拮抗活性和对5-HT受体的激动活性，以及在临床剂量下预测的受体高占有率。在体内，维洛沙嗪增加前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)的细胞外5-HT水平，这是与多动症有关的大脑区域。维洛沙嗪在体内外还对去甲肾上腺素转运蛋白(norepinephrine transporter，NET)表现出中等抑制作用，并在去甲肾上腺素能和多巴胺能系统中引起中等活性。维洛沙嗪增加前额叶皮层(PFC)中5-HT水平的能力及其对某些 5-HT受体亚型的激动和拮抗作用，这些亚型既往被证明可以抑制动物的过度运动，表明维洛沙嗪的5-HT调节活性，即使不是其作用机制的主要成分，但也是重要的辅助作用，以适度的去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的抑制作用。在临床数据的支持下，这些发现表明维洛沙嗪的最新精神药理学特征可以通过其作为 5-羟色胺去甲肾上腺素调节药(SNMA) 的作用得到最好的解释[4]。

2.2药效学[2-3]

2.2.1体内外对脑神经递质的结合活性 维洛沙嗪能选择性结合去甲肾上腺素转运体，抑制常数Ki=0.63 μmol·L-1，对去甲肾上腺素再摄有中度抑制作用，50%抑制浓度(IC50)为0.2 μmol·L-1。维洛沙嗪也能调节血清素，对某些血清素具有激动和拮抗作用，受体亚型(分别为5-HT2C和5-HT2B)。临床前研究表明，维洛沙嗪能增强5-羟色胺能(5-HT)传递，而不抑制5-羟色胺转运体。在大鼠试验中，维洛沙嗪增加细胞外血清素，去甲肾上腺素和多巴胺水平是额叶前部的5倍。

2.2.2心脏电生理学 健康受试者口服维洛沙嗪4.5倍最大推荐剂量，QT间期延长无临床意义。对PR间期和QRS持续时间无影响。但在非临床研究试验，表明维洛沙嗪有抑制心脏钠通道的潜在作用。

2.3药动学 口服维洛沙嗪，每日1次，剂量在100～400 mg的范围内，血浆药物浓度峰值Cmax和血浆药物浓度峰值-时间曲线下面积(AUC)数值增加与剂量呈正相关。每日服药1次，2 d后达到稳态，未观察药物的积累作用[2-3]。

2.3.1吸收 与速释胶囊比较，维洛沙嗪缓释制剂的相对生物利用度约为88%。单次口服剂量200 mg后，维洛沙嗪达到Cmax的中位时间(tmax)约为5 h，范围为3～9 h。进食高脂餐，3360～4200 J(1.0 J=0.24 cal)，口服维洛沙嗪缓释胶囊200 mg，Cmax和AUC分别约下降9%和8%，达到维洛沙嗪Cmax的时间(tmax)延长约2 h。将胶囊的内容物喷洒在苹果酱上服用，可使维洛沙嗪的Cmax和AUC分别降低约10%和5%。

2.3.2分布 维洛沙嗪的血药浓度在0.5～10 μg·μL-1范围内，与人血浆蛋白的结合率为76%～82%。

2.3.3消除 维洛沙嗪半衰期均值与标准差(standard deviation，SD)为(7.02±4.74) h。

2.3.4代谢 维洛沙嗪主要由CYP2D6、UGT1A9和UGT2B15酶代谢。血浆中检测到的主要代谢物是5-羟基嗪葡糖苷酸。

2.3.5排泄 肾脏排泄是维洛沙嗪主要排泄途径。给药后24 h内，剂量的90%在尿液中回收。<1%的剂量从粪便排出。

2.3.6特殊人群的药动学 ①性别与种族对维洛沙嗪药动学的影响无临床意义。②老年患者尚未进行评价对维洛沙嗪的药动学。③6～11岁的儿科患者在维洛沙嗪100～400 mg剂量范围内，稳态时对维洛沙嗪及其主要代谢物的Cmax和AUC0-t估算值比12～17岁患者高40%～50%。④肾功能损伤患者，轻度或中度肾损伤患者对维洛沙嗪的药动学参数(PK)无明显临床影响。严重的肾损伤患者使维洛沙嗪的AUC增加2倍。⑤肝损伤患者，维洛沙嗪在肝损伤患者中的药动学尚未进行评价。⑥健康受试者多次服药的药动学参数，口服维洛沙嗪900 mg，每日1次，CYP2D6代谢所得不良代谢物PMs和广泛代谢物药动学在稳态时，维洛沙嗪的Cmax和AUC0-24的几何平均值分别为21%和26%，CYP2D6的PMs代谢物比EMs代谢物含量高。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划开展盐酸维洛沙嗪缓释胶囊治疗儿童和青少年注意力缺陷多动症12批临床试验，已撤销1批，剩下11批试验纳入3831例受试者，其中，Ⅰ/Ⅱ期临床试验1批，52例；Ⅱ期临床试验1批，222例；Ⅲ期临床试验7批，3337例；Ⅳ期临床2批220例。在FDA批准上市之际，除2批Ⅳ期临床试验是上市后市场调查的复查试验尚未完成外，其余各批临床试验均已全部完成，并在专业刊物发表3份Ⅲ期临床试验详细数据[2-3，5-8]。

3.1.1临床实验入选标准 ①健康的男、女性受试者，6～17岁。②根据精神疾病诊断和统计手册-5(Diagnostic and statistical manual of mental disorders-5，DSM-5) 诊断为ADHD，并通过儿童和青少年迷你国际神经精神病学访谈(Mini international neuropsychiatric interview for children and adolescents，MINI-KID) 确认。③注意缺陷/多动障碍评定量表 5(Attention deficit/hyperactivity disorder rating scale-5)，家庭版：儿童，调查员管理和评分(ADHD-RS-5)分数至少为28。④筛选时临床总体印象量表(Clinical global impression-scores，CGI-S)的分数至少为 4。⑤体质量至少为20 kg。⑥在随机分组前至少1周不使用治疗ADHD的药物，并同意在整个研究期间保持承诺。⑦调查员通过评估体格检查、病史、临床实验室检查、生命体征和心电图认为身体健康。⑧从受试者的父母或法定代表处获得的书面知情同意书和受试者的知情同意。⑨在整个研究期间，育龄女性(females of childbearing potential，FOCP) 必须禁欲，或者如果性活跃，必须同意在第一次给药前30 d开始使用以下可接受的避孕方法之一：a.在首次研究药物给药前至少 4周同时使用男用避孕套和宫内节育器；b.手术不育的男性伴侣；c.同时使用男用避孕套和隔膜与杀精药；d.确定的激素避孕药[2-3，5]。

3.1.2临床试验排除标准 ①当前诊断有主要精神疾病。如受试者目前和过去6个月无发作，则允许患有重度抑郁症的受试者参与研究。②当前诊断有主要神经系统疾病。患有癫痫发作或直系亲属(兄弟姐妹、父母)有癫痫发作病史或癫痫样事件病史的受试者。③目前诊断为重大全身性疾病。④在筛选前或筛选时的6个月内有自杀倾向的证据(定义为主动的自杀计划/意图或主动的自杀念头，或一生中不止一次的自杀企图。⑤体质量指数(body mass index，BMI)大于适当年龄和性别的95%。⑥对维洛沙嗪或相关药物的过敏反应史。⑦对任何食物过敏、不耐受、限制或特殊饮食，在研究人员看来，可能会成为受试者参与本研究的禁忌。⑧受试者首次服药前30 d或5个半衰期中较长的时间内接受任何研究药物。⑨任何在调查员看来会阻止受试者参与研究的原因。⑩筛查访视时药物筛查呈阳性。对于在筛选时接受兴奋剂 ADHD 药物的受试者，允许对苯丙胺进行阳性检测；将要求受试者在基线访视前至少1周开始停止用于研究的兴奋剂。对于有生育潜力的女性受试者在研究期间怀孕或拒绝实施禁欲或可接受的节育措施[2-3，5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 用注意力缺陷/多动障碍(ADHD) 评定量表第5版(ADHD-RS-5)评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊的功效，时限为基线和第 6 周研究结束时ADHD-RS-5总分相对于基线的变化。ADHD-RS-5评分量表，旨在评估当前的ADHD症状并经过验证。该量表由 18 个项目组成，这些项目直接对应于 ADHD的18种精神疾病诊断和统计手册，(DSM-5)的症状。每个项目都按照从0(从不或很少)到 3(非常经常)的4点李克特型(Likert-type)量表进行评分。总分将所有18个项目的回答相加计算(范围：0～54；分数越高，多动症症状越严重)。与基线评分比较的较低变化(<0) 代表更好的结果[2-3，5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①临床总体印象改善(clinical global impression-improvemen，CGI-I)量表评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊的效果，时限为第6周研究结束，CGI-I量表是对患者的疾病相对于治疗开始前的基线状态改善或恶化程度的单项评估。CGI-I采用7点李克特型量表评分，从1到7，其中1是“非常好”，7是“非常差”。较低的总分表明治疗成功。②注意力缺陷评分量表Conners 第3版家长简表(C3-PS)评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊效果，时限为基线和第6周研究结束。综合T分数相对于基线的变化。重点诊断评估6～18岁儿童的ADHD和相关的学习、行为和情绪问题。45个项目组成，包含与6个内容量表相关的项目子集：注意力不集中、多动/冲动、执行功能、学习问题、反抗/攻击性和同伴关系。父母用4点李克特型量表(0～3；其中 0=完全不正确，3=非常正确)。与基线 T 分数比较，较低变化(<0) 代表更好的结果。③Weiss功能障碍评定量表的父母报告(WFIRS-P) 评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊的效果，时限为基线和第 6 周研究结束。(WFIRS-P) 总平均分相对于基线的变化。WFIRS-P 由孩子的父母/监护人完成，由50个项目组成，分为6个领域：家庭(10个项目)、学校(10个项目，包括学习4个项目和行为6个项目)、生活技能(10 项)、儿童的自我概念(3项)、社交活动(7项)和危险活动(10项)。父母/监护人根据孩子过去1个月的行为，以4点李克特型量表(0～3；其中 0点从不或根本不到，3点 经常或非常频繁)对每个项目进行评分。计算所有50个项目的平均评分(范围从0到3，其中较高的值表示更严重的功能障碍)。相对于基线总平均分数的较低变化(<0) 代表更好的结果。④(ADHD-RS-5)，按50%应答率评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊的效果，时限为第6周研究结束。应答者的百分比定义为在第6周研究结束时从基线ADHD-RS-5总分的变化改善50%或更多的受试者。分值范围从0到100%。更高的百分比代表应答者更多。⑤通过压力指数评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊对青少年家长的影响(stress index for parents of adolescents，SIPA)，时限为基线和第 6周研究结束。SIPA 是一个包含 112 个项目的筛查/诊断工具，适用于11～19岁青少年的父母，用于识别父母与青少年互动中的压力区域。项目1-90以5点李克特型量表评分(其中 SD=非常不同意，D为不同意，NS为不确定，A为同意，SA为非常同意)，并产生3个领域(青少年领域)的原始分数、父母领域和青少年-父母领域)，侧重于父母对孩子个性的看法及父母的特征和行为。3个领域得分的总和得出总(父母压力)得分(范围：90～450；总分越高表示压力水平越高)。与基线分数比较的较低变化(<0) 代表更好的结果。⑥(ADHD-RS-5)的多动/冲动分量表和注意力不集中分量表评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊的效果，时限为基线和第 6 周研究结束。ADHD-RS-5量表多动/冲动分量表得分和注意力不集中分量表得分在第6周研究结束与基线比较的变化。ADHD-RS-5 是一种针对 ADHD 的评分量表，旨在评估当前的ADHD症状并经过验证。该量表由18个项目组成，直接对应于ADHD的18个DSM-5症状，其中包括多动/冲动分量表的9个项目和注意力不集中分量表的9个项目。每个项目都按照从0(从不或很少)到3(非常经常)的4点李克特型量表进行评分。每个子量表分数是通过将所有相应的9个项目的回答相加计算的(范围：0～27；子量表分数越高，多动/冲动或注意力不集中症状越严重)。⑦Conners量表第3版-自我报告简表(C3-SRS)评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊效果，时限为基线和第6周研究结束。该量表综合T分数相对于基线的变化。Conners第 3 版重点用于评估6至18岁儿童的ADHD和相关的学习、行为和情绪问题。C3-SRS仅在8～18岁的儿童/青少年中得到验证，由41个项目组成，其中包含与五个内容量表相关的项目子集：注意力不集中、多动/冲动、学习问题、攻击性和家庭关系。受试者使用4点李克特量表(0～3；基于过去1个月的评估，其中0=完全不正确，3=非常正确；最后2项是填空题，不影响原始分数。原始分数转换为T分数。与基线T分数比较，较低变化(<0)代表更好的结果。⑧分类临床总体印象改善(CGI-I)量表，评估盐酸维洛沙嗪缓释胶囊效果 “改善”的受试者百分比，时限为从第1周至第6周。“改善”的定义为临床总体印象-改善(CGI-I)评分为1指“非常好”或2为非常好”的受试者。数值范围从0到100%。较高的百分比表示“改善”的受试者数量较多[2-3，5]。

3.2临床试验一 临床试验编号NCT03247530是一项在6～11岁ADHD患者中进行多中心、随机双盲、安慰药对照、平行组单药治疗试验。招募587例受试者，筛查后477例进入临床试验，随机分配A组(n=159)接受口服安慰药、B组(n=157)口服维洛沙嗪缓释胶囊100 mg和C组(n=161)口服盐酸维洛沙嗪缓释胶囊(以下简称SPN-812胶囊)200 mg。总治疗期持续6周，第1周为调整期，每日1次，均口服SPN-812胶囊200 mg和其余5周为维持治疗期。单一剂量服药，每日一次。主要终点是ADHD评分量表(ADHD-RS-5)，评估多动性、冲动性和注意不集中症状的18个问题量表，从基线至研究终点的变化。较高的ADHD-RS-5分数反应更严重的症状[2-3，6]。

3.2.1意向治疗(ITT)人群基线特征 可评价的人群：A组(n=155)、B组(n=147)、C组(n=158)和总数(460)：体质量均值与SD为31.1(8.0)，31.7(8.9)，31.8(8.4)和31.5(8.4) kg。体质量指数均值与SD为16.9(2.2)，17.3(2.2)，17.2(2.4) 和17.1(2.3) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值与SD：总分为43.6(7.1)分，45.0(6.5)分，44.0(6.8)分和44.2(6.8)分；注意力不集中评分与SD为22.5(3.8)分，22.8(3.2)分，22.9(3.5)分和22.7(3.5)分；多动/冲动评分与SD为21.1(4.9)分，22.2(4.7)分，21.1(5.2)分和21.5(4.9)分。临床总体印象改善CGI-S评审均值与SD为4.8(0.7)分，4.8(0.8)分，4.8(0.7)分和未确定。

3.2.2临床疗效评价 主要观察指标，研究结束时意向治疗人群ADHD评定量表-5(ADHD-RS-5)的评分结果：可评价的意向治疗人群，A组(n=155)、B组(n=147)和C组(n=158)。ADHD-RS-5测量与基线最小二乘法(LS)计算的均值与标准差(standard deviation，SE)及与A组比较的统计学差异：A组总分为-10.9(1.14)分，B组为16.6(1.16)分(P<0.05)和C组为-17.7(1.12)分(P<0.000 1)；注意力不集中A组为-5.7(0.60)分，B组为-8.6(0.62)分(P<0.05)和C组为-9.2(0.60)分(P<0.000 1)；多动/冲动分量表评分A组-5.5(0.59)分，B组为-8.0(0.60)分(P<0.05)和C组为-8.7(0.58)分(P<0.000 1)。50%应答率A组31(19.8%)分，B组为50(34.2%)分(P<0.05)和C组为65(41.2%)分(P<0.000 1)。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的意向治疗人群：A组(n=155)、B组(n=147)和C 组(n=158)。①注意力缺陷评分量表Conners 3版(C3-PS和Weiss功能损伤评级量表(WFIRS-P)评价结果：用LS计算基线变化均值及SE，得出统计学差异：总分为-10.9(1.14)分、-16.6(1.16)分(P<0.05)和-17.7(1.12)分(P<0.001)；注意力不集中分量表为-5.7(0.60)分、-8.6(0.62)分(P<0.05)和-9.2(0.60)分(P<0.001)；多动/冲动分量表为-5.5(0.59)分、-8.0(0.60)分(P<0.05)和-8.7(0.58)分(P<0.001)；50%应答率为31(19.8)%、50(34.2)%(P<0.05)和65(41.2)%(P<0.001)。②按治疗组划分Conners 3-PS和Weiss功能损伤评级量表父母分表WFIRS-P评价结果，用LS计算均值与基线变化均值及SE，得出统计学差异。Conners 3-PS(T-分值)：综合评分-4.8(0.81)、-9.1(0.83)(P<0.05)和-9.2(0.82)(P<0.05)；量表内容；注意力不集中为-6.6(1.06)分、-11.1(1.09)分(P<0.05)和-11.1(1.06)分(P<0.05)；多动为-6.0(1.06)分、-10.0(1.08)分(P<0.05)和-10.8(1.06)分(P<0.05)；学习问题为-3.2(0.91)分、-6.4(0.94)分(P<0.05)和-6.3(0.91)分(P<0.05)；执行能力为-6.5(0.99)分、-11.9(1.03)分(P<0.05)和-10.8(0.99)分(P<0.05)；挑衅与袭击为-4.3(1.12)分、-6.0(1.13)分(P<0.05)和-7.9(1.11)分(P<0.05)；同伴关系为-2.7(1.19)分、-8.8(1.21)分(P<0.05)和-7.8(1.18)分(P<0.05)；WFIRS-P(均值)：总分为-0.22(0.033)分、-0.36(0.033)分(P<0.05)和-0.39(0.032)分(P<0.05)；值域，家庭为-0.26(0.048)分、-0.41(0.048)分(P<0.05)和-0.51(0.047)分(P<0.05)；自我观念为-0.21(0.044)分、-0.25(0.045)分(P<0.05)和-0.27(0.043)分(P<0.05)；学校-0.28(0.051)分、-0.51(0.052)分，P<0.05和-0.52(0.051)分(P<0.05)；生活技能-0.27(0.038)分、-0.36(0.038)分(P<0.05)和-0.34(0.037)分(P<0.05)；社会活动-0.20(0.043)分、-0.34(0.044)分(P<0.05)和-0.37(0.043)分(P<0.05)；危险活动-0.12(0.028)分、-0.21(0.028)分(P<0.05)和-0.24(0.028)分(P<0.05)。

3.3临床试验二 临床试验编号NCT03247543是一项在6～11岁ADHD患者中进行多中心、随机双盲、安慰药对照、平行组单药治疗试验。招募393例受试者，筛查后，313例进入临床试验，随机分为A组(n=107)口服SPN-812胶囊200 mg、B组第1天(n=102)口服SPN-812胶囊400 mg和C组(n=104)接受口服安慰药，总治疗期持续8周，前3周为剂量递增期，A组第1天服SPN-812胶囊100 mg，每天1次；第2～3天服SPN-812胶囊200 mg，每天1次；B组第1天服SPN-812胶囊100 mg，第2天服SPN-812胶囊200 mg，第3天服SPN-812胶囊300 mg，均每天1次。C组服4粒安慰药，每天1次；从第4～8天按均按各组预订的剂量表服药，每天1次。治疗结束，主要疗效终点为注意缺陷多动障碍评分与基线比较的变化；次要终点评价临床总体印象改善(CGI-I)与基线比较变化的得分[2-3，7]。

3.3.1意向治疗(ITT)人群基线特征 可评价的病例数：A组(n=107)、B组(n=97)、C组(n=97)和总数(n=301)：体质量均值与SD为32.6(9.4)，32.2(8.4)，30.6(7.2)和31.8(8.4)。体质量指数均值与SD为17.7(2.5)，17.4(2.4)，17.0(2.4) 和17.4(2.4) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值与SD：总分为43.8(6.54)分，45(6.55)分，43.5(6.79)分和44.1(6.63)分；注意力不集中分量表评分与SD为22.6(3.42)分，23(3.21)分，22.5(3.20)分和22.7(3.28)分；多动/冲动分量表评分与SD为21.2(4.54)分，22(4.11)分，21.0(4.78)分和21.4(4.49)分。临床总体印象量表(CGI-S)均值与SD为4.8(0.7)分，4.8(0.7)分，4.8(0.7)分和ND。

3.3.2临床疗效评价 主要观察指标，研究结束时意向治疗人群ADHD评定量表-5(ADHD-RS-5)患者的评分总分减少50%的应答率：可评价的病例数：A组(n=107)、B组(n=97)和C组(n=97)，用LS计算与基线差距的均值与SE及统计学结果，总分减少为-17.6(1.4)分(P<0.05)，-17.5(1.5)分(P<0.05)和-11.7(1.5)分；注意力不集中为-8.9(0.7)分(P<0.05)，-8.6(0.8)分(P<0.05)和-6.2(0.8)分；多动/冲动分量表减少为-8.4(0.8)分(P<0.05)，-8.3(0.8)分(P<0.05)和-5.1(0.8)分；应答率为38例(35.5%)、40例(41.2%)(P<0.05)和25例(25.8%)。

3.3.3临床疗效评价次要观察指标 在研究结束时评估参与研究的受试者注意力缺陷评分量表Conners 第3版家长简表(C3-PS)和Weiss功能障碍评定量表父母报告分量表(WFIRS-P)得分：可评价的意向治疗人群：A组(n=107)、B组(n=97)和C 组(n=97)。①Conners 3-PS T-score，综合T总评分(Composite T-score)基线均值与SD为76.6(7.72)分、77.3(8.93)分和76.0(8.22)；研究结束，与基线比较，用LS计算综合T总得分差额均值与SE为-9.1(0.96)、-7.8(1.06)和-5.3(1.00)；A组与安慰药C组比较，用LS计算差额均值与SE为-3.8(1.39)，95%CI(-6.5，-1.1)，P=0.006 4；B组与安慰药C组比较，用LS计算差额均值与SE为-2.5(1.46)，95%CI(-5.3，0.4)，P=0.0917。②Weiss功能障碍评定量表父母报告分表(WFIRS-P)平均得分：基线总分均值与SD为1.08(0.493)分、1.17(0.482)分和1.11分(0.457)；研究结束时与基线得分差值用LS计算均值与SE为-0.35(0.041)分、-0.33(0.044)分和-0.24(0.042)；A组与基线安慰药比较用LS计算差额均值与SE为-0.11(0.059)分，95%CI(-0.22，0.00)，P=0.065 1；B组与基线安慰药比较用LS计算差额均值与SE为-0.08(0.061)分，95%CI(-0.20，0.04)，P=0.1680。③研究结束时对域平均得分与基线差额用LS计算均值与SE为家庭为-0.40(0.056)分、-0.29(0.061)分和-0.28(0.059)分；自我概念为-0.30(0.047)分、-0.25(0.051)分和-0.27(0.050)；学校为-0.47(0.064)分、-0.48(0.068)分和-0.29(0.067)；生活技能为-0.34(0.050)分、-0.31(0.054)分和-0.22(0.052)；社会活动为-0.39(0.051)分、-0.41(0.055)分和-0.26(0.053)；危险活动为-0.19(0.037)分、-0.16(0.039)分和-0.19(0.038)。

3.4临床试验三 临床试验编号NCTT03247517是一项在ADHD患者中进行多中心、随机双盲、安慰药对照、平行组单药治疗试验。经28 d筛查期，313例患者进入临床试验，随机分为A组(n=104)，接受口服安慰药B组(n=107)，口服SPN-812缓释胶囊200 mg、和C组(n=102)，口服SPN-812缓释胶囊400 mg。各组均在每天早上服药，第1周每天服1粒安慰药，其后各组按指定的剂量服2粒胶囊，是否与食物同服均可，如有必要，亦可洒在软性食物上，如苹果酱，方便吞咽，总治疗期为6周[2-3，8]。

3.4.1意向治疗(ITT)人群基线特征 可评价的人病例数：A组(n=104)、B组(n=94)、C组(n=103)和总数(n=301)：体质量均值与SD为55.47(12.542)，58.77(12.360)，60.13(14.610)和58.09(13.337) kg。体质量指数均值与SD为21.02(3.310)，21.61(3.163)，21.95(3.556)，和21.52(3.364) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值与SD：总分为40.5(6.79)分，39.9(7.22)分，39.4(7.59)分和39.9(7.20)分；注意力不集中分量表评分与SD为22.4(3.67)分，22.2(3.66)分，21.5(3.60)分和22.0(3.65)分；多动/冲动分量表评分与SD为18.1(5.35)分，17.7(5.71)分，17.9(5.64)分和17.9(5.55)分。临床总体印象量表(CGI-S)均值与SD为4.6(0.65)分，4.6(0.70)分，4.6(0.64)分和ND。

3.4.2临床疗效评价 主要观察指标，研究结束时测量治疗人群ADHD评定量表-5(ADHD-RS-5)测量患者基线评分结果：可评价的病例数：A组(n=104)、B组(n=94)和C组(n=103)：总分用LS计算均值与SE为-11.4(1.37)分、-16.0(1.45)分(P<0.05)和-16.5(1.38)(P<0.05)；注意力不集中量表为-6.6(0.74)分、-8.7(0.78)分(P<0.05)和-8.7(0.74)分(P<0.05)；多动/冲动分量表为-5.1(0.69)分、-7.7(0.73)分和-8.4(0.69)分(P<0.05)。50%应答率为28例(27%)、43例(45.8%)，Pearsonχ2检验P<0.05和46例(44.6%) Pearsonχ2检验P<0.05。

3.4.3临床疗效评价次要观察指标 在研究结束时评估参与研究的受试者注意力缺陷评分量表Conners 第3版家长简表(C3-PS)和Weiss功能障碍评定量表父母报告分量表(WFIRS-P)得分：可评价的意向治疗人群。A组(n=104)、B组(n=94)、C组(n=103)。①Conners 3-PS T-score，综合T总评分的基线均值与SD绝对值为74.6(±8.17)分、72.0(±9.11)分和73.4(±8.97)分-5.7(±1.04)分、-6.4(±1.12)分和-8.6(±1.07)分；研究结束，与基线比较，用LS计算综合T总得分差额均值与±SE为-9.1(0.96)、-7.8(1.06)和-5.3(1.00)；-5.7(±1.04)分、-6.4(±1.12)分和-8.6(±1.07)分。B组与A组安慰药比较，用LS计算差额均值与±SE为-3.8(1.39)，95%CI(-6.5，-1.1)，P=0.006 4；-0.6(±1.54)，95%CI(-3.6，2.4)，P=0.685 4；C组与A组安慰药比较，用LS计算差额均值与±SE为-2.5(1.46)，95%CI(-5.3，0.4)，P=0.091 7，-2.9(±1.49)，95%CI(-5.8，0.0)，P=0.0518。内容量表T评分：研究结束LS计算基线均值与±SE：注意力不集中为-7.4(±1.28)分、-8.4(±1.37)分和-10.0(±1.32)；多动症为-6.2(±1.39)分、-9.0(±1.50)分和-11.4(±1.42)；学习问题为-5.1(±1.08)分、-5.0(±1.16)分和-6.8(±1.11)；执行功能为-7.0(±1.17)分、-8.3(±1.25)分和-9.4(±1.20)；反抗/侵袭为-5.2(±1.35)分、-3.7(±1.45)分和-7.9(±1.37)；同伴关系为-3.8(±1.40)分、-3.8(±1.51)和-6.0(±1.42)。②Weiss功能障碍评定量表父母报告分表(WFIRS-P)平均得分：基线总分均值与SD绝对值为1.06(±0.487 0)分、1.03(±0.513)分和1.03(±0.490)分；研究结束用LS计算基线均值与±SE为-0.19(±0.041)、-0.27(±0.045)分和-0.31(±0.042)。B组与A组安慰药比较，用LS计算差额均值与±SE为-0.08(±0.061)分，95%CI(-0.20，0.04)分，P=0.2062；C组与A组比较，用LS计算差额均值与±SE为-0.11(±0.059) 分，95%CI(-0.23，0.00)分，P=0.0519。域内在研究基线评分用LS计算均值与±SE为家庭为-0.19(±0.059)分、-0.31(±0.063)分和-0.30(±0.060)分；自我概念为，-0.32(±0.062)分、-0.24(±0.067)分和-0.21(±0.063)分；学校为-0.34(±0.067)分、-0.47(±0.072)分和-0.51(±0.067)分；生活技能为-0.17(±0.047)分、-0.25(±0.050)分和-0.30(±0.048)分；社会活动为-0.21(±0.054)分、-0.17(±0.059)分和-0.25(±0.055)分；危险活动为-0.05(±0.036)分、-0.14(±0.039)分和-0.19(±0.036)分。

4 不良反应概况

研发公司已在专业刊物发表3份Ⅲ期临床试验详细数据，每批临床试验受试者对象和服药均不相同，试验过程所发生的不良事件各异，难以汇总论述，只能对各批临床试验出现不良事件单独介绍[2-3，5-8]。

4.1临床试验一 临床试验编号NCT03247530是一项在6～11岁ADHD患者中进行多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行组单药治疗试验。筛查后477例进入临床试验，随机分配A组(n=159)接受口服安慰药、B组(n=157)口服SPN-812胶囊100 mg和C组(n=161)口服SPN-812胶囊200 mg。总治疗期持续6周。治疗过程出现不良事件可评价的病例数为A组(n=159)、B组(n=154)、C组(n=161)和总病例数(n=315)。依次顺序列举发生各种不良事件如下：至少出现一次不良事件为 47例(29.6%)、74例(48.1%)、77例(47.8%)和151例(47.9%)。与治疗相关的5%不良事件：嗜睡为3例(1.9%)、14例(9.1%)、14例(8.7%)和28例(8.9%)；食欲下降为0%、7例(4.5%)、12例(7.5%)和19例(6.0%)；头疼为3例(1.9%)、7例(4.5%)、10例(6.2%)和17例(5.4%)。不良事件导致停药总数为2例(1.3%)、5例(3.2%)、2例(1.2%)和7例(2.2%)：心动过速为0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；疲乏为0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；心电图T波倒置为0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；食欲下降为0例(0%)、0例(0%)、1例(0.6%)和1例(0.3%)；眩晕为0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；攻击性为1例(0.6%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；躁动为1例(0.6%)、0例(0%)、0例(0%)和0例(0%)；品行障碍为0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；病理性纵火为0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；夜惊为0例(0%)、0例(0%)、1例(0.6%)和1例(0.3%)[2-3，6]。

4.2临床试验二 临床试验编号NCT03247543是一项在6～11岁ADHD患者中进行多中心、随机双盲、安慰药对照、平行组单药治疗试验。招募393例受试者，筛查后，313例进入临床试验，随机分为A组(n=107)口服SPN-812胶囊200 mg、B组第1天(n=102)口服SPN-812胶囊400 mg和C组(n=104)接受口服安慰药、总治疗期持续8周，治疗过程出现不良事件可评价的病例数为A组(n=107)、B组(n=100)、C组(n=103)和服药组总病例数(n=207)。依次顺序列举发生各种不良事件如下：至少出现一次不良事件为56例(52.3%)、58例(58.0%)、47例(45.6%)和114例(55.1%)；与治疗相关的5%不良事件：嗜睡为15例(14.0%)、14例(14.0%)、1例(1.0%)和29例(14.0%)；食欲下降为8例(7.5%)、8例(8.0%)、0例(0%)和16例(7.7%)；疲乏为8例(7.5%)、7例(7.0%)、5例(4.9%)和15例(7.2%)；头疼为9例(8.4%)、5例(5.0%)、1例(1.0%)和14例(6.8%)；上腹痛为4例(3.7%)、6例(6.0%)、2例(1.9%)和10例(4.8%)。导致停药的不良事件为6例(5.6%)、4例(4.0%)、3例(2.9%)和10例(4.8%)：易怒为2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；恶心为2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；嗜睡为2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；疲乏为1例(1.0%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；影响不稳定性为1例(0.9%)、0例(0%)、1例(1.0%)和1例(0.5%)；腹部不适为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；食欲下降为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；勃起增加为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；头痛为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；热潮红为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；听觉过敏为1例(0.9)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；行为冲动为1例(0.9)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；失眠为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；情绪波动为1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；心动过速为1例(0.9%)、0例(0%)、0%和1(例0.5%)；情感贫乏为0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；肠胃炎为0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；情绪改变为0%、1例(1.0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；镇静0%、1例(0.9%)、0%和1例(0.5%)；侵害为0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和0例(0%)；抽搐为0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和0例(0%)[2-3，7]。

4.3临床试验三 临床试验编号NCTT03247517是一项ADHD患者中进行多中心、随机双盲、安慰药对照、平行组单药治疗试验。经28 d筛查期，313例患者进入临床试验，随机分为A组(n=104)，接受口服安慰药B组(n=107)，口服SPN-812缓释胶囊200 mg和C组(n=102)，口服SPN-812缓释胶囊400 mg。总治疗期为6周。治疗过程出现不良事件可评价的病例数为A组(n=104)、B组(n=99)、C组(n=203)和服药组总病例数(n=207)。依次顺序列举发生各种不良事件如下：至少出现一次不良事件为38例(36.5%)、43例(43.4%)、56例(53.3%)和99例(48.5%)；治疗相关≥5%不良事件为：嗜睡为7例(6.7%)、13例(13.1%)、15例(14.3%)和28例(13.7%)；头疼为7例(6.7%)、3例(3.0%)、7例(6.7%)和10例(4.9%)；食欲下降为0例(0%)、5例(5.1%)、9例(8.6%)和14例(6.9%)；恶心为3例(2.9%)、5例(5.1%)、5例(4.8%)和10例(4.9%)；疲乏为1例(1.0%)、4例(4.0%)、6例(5.7%)和10例(4.9%)。导致停药的不良事件：总数为0%、4例(4.0%)、2例(1.9%)和6例(2.9%)；腹部疼痛为0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；腹泻为0%、1例(1.0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；嗜睡为0例(0%)、1例(1.0%)、2例(1.9%)和3例(1.5%)；晕厥为0例(0%)、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；焦虑为0例(0%)、1例(1.0%)、00例(0%)和1例(0.5%)；晚期失眠症为0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和1例(0.5%)[2-3，8]。

5 适应证

盐酸维洛沙嗪缓释胶囊是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制药，适用于治疗6～17岁儿童和青少年ADHD[2-3]。

6 剂量与服法[2-3]

6.1剂型与规格 盐酸维洛沙嗪只有缓释胶囊一种剂型，有3种规格，分别含有效成分维洛沙嗪碱基100，150和200 mg；相应的稳定成分：盐酸维洛沙嗪缓释胶囊的质量分别为115，173和231 mg。

6.2推荐剂量与用法

6.2.16～11岁儿童患者 建议开始剂量为100 mg，每天1次。1周后，可按每周100 mg的剂量递增至最大推荐剂量400 mg，每日1次。

6.2.212～17岁儿童和青少年患者 建议开始剂量为200 mg，每天1次。1周后，剂量递增为200 mg，最大推荐剂量为400 mg，每日1次。

6.2.3严重肾损伤患者 初始剂量为100 mg，每天1次。每周以50～100 mg的剂量递增，最大推荐剂量为200 mg，每天1次。

6.2.4胶囊 可整粒吞咽或打开胶囊，并将全部内容物撒在苹果酱上服用。

7 禁忌证[2-3]

7.1严禁与单胺氧化酶抑制药(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)同时服用 或在停用MAOI后14 d内服用。因中断MAOI服药后，会增加高血压危象的风险，不能同时服用MAOI。

7.2严禁与敏感的CYP1A2底物或治疗范围狭窄的CYP1A2底物同时服用 会增加底物的不良反应。

8 用药注意事项与警示[2-3]

8.1自杀的想法和行为 临床研究，服SPN-812胶囊治疗的ADHD儿童患者自杀想法和行为的发生率高于安慰药组。1019例短期试验，接触100～400 mg SPN-812胶囊的患者中，有9例(0.9%)报告有自杀意念(n=6)、自杀行为(n=1)或两者兼有(n=2)。8例患者在哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia suicide severity rating scale，C-SSRS)报告自杀意念或行为；而安慰药的463例患者中，有2例(0.4%)患者报告自杀意念。但试验中无发生完全自杀病例。患者服SPN-812胶囊治疗，失眠和易怒的发生率较高。症状的出现和自杀冲动之间因果关系尚未确定，担心这些症状和抑郁情绪、焦虑、激动、不能静坐、躁狂、轻躁、惊恐发作、冲动行为、攻击性等可能是出现自杀意念或行为的前兆。应密切监测所有接受SPN-812胶囊治疗患者，特别是治疗最初几个月内及剂量变化时，是否出现临床恶化和自杀想法和行为。考虑改变治疗方案，包括中断服药，那些正在经历自杀意念和行为或症状的患者，如症状在发作时是严重或突然出现。建议患者的家庭成员或护理者监测自杀意念或行为的出现，并立即报告此类症状。

8.2血压和心率增加 6～11岁及12～17岁的ADHD患者服用SPN-812胶囊或安慰药均会发生心率加速每分钟增加≥20次及舒张压≥15 mmHg的不良反应，服药组发病率略高于安慰药组：如6～11岁患者，分别服SPN-812 100，200和400 mg，心率升高为34/154例(22.1%)、84/268例(31.3%)和28/100例(28.0%)；而安慰药组分别为15/159例(9.4%)、39/262例(14.9%)和24/103例(23%)；12～17岁患者，分别服200 和400 mg，心率升高为22/99例(22.2%)和69/205例(33.7%)；安慰药组分别升高15/104例(14.4%)和52/205例(25.4%)。12～17岁患者服SPN-812胶囊400 mg剂量，有52/205例(25.4%)出现舒张压增加≥15 mmHg，安慰药组为26/201例(12.9%)。在开始服SPN-812胶囊前、剂量增加后及治疗期间应定期评估心率和血压。

8.3嗜睡和疲劳 一项多动症儿童患者短期安慰药对照临床试验，服用SPN-812胶囊有16%者出现嗜睡和镇静，而安慰药治疗组只有4%。另有6%患者服SPN-812胶囊后出现疲劳，而安慰药组有2%。患者需要精神警觉的活动，如操作机动车或操作危险机械，不能服用SPN-812胶囊。

8.4肾功能损伤患者用药 轻到中度肾损伤患者eGFR=30～89 mL·(min)-1·(1.73 m2)-1无需调整服药剂量，严重肾功能损伤患者eGFR<30 mL·(min)-1·(1.73 m2)-1需要调整服药剂量。肾损伤患者会增加维洛沙嗪对受体的药物接触量。

8.5肝功能损伤患者用药 肝损伤患者对维洛沙嗪的药动学的影响尚不清楚，不推荐肝损伤患者服用SPN-812胶囊。

9 知识产权状态与国内外研究进展

FDA给予研发公司研发的盐酸维洛沙嗪缓释胶囊治疗6～17岁儿童和青少年ADHD新剂型和新适应证排他性保护期至2026年4月2日期满；研发公司申请3份美国专利：US9358204、US9603853和US9662338保护缓释胶囊新剂型和治疗6～17岁儿童和青少年ADHD新适应证的专利已授权，保护期至2033年2月7日期满。笔者尚未查阅到研发公司在中国申请相应的专利保护及向国家药品监督管理局提交申请进口注册证及国内药企仿制该品种的信息。