解没食子酸链球菌感染心内膜炎合并脊柱感染1例分析*

毛娇娇，曹国文，曹斌，潘杰

(苏州大学附属第二医院药剂科，苏州 215004)

感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是指病原微生物所致的心瓣膜、心内膜炎症，以细菌性心内膜炎最为常见，伴赘生物形成，内含大量微生物和少量炎症细胞。IE是一种破坏性很强的心脏病，如不及时治疗，死亡率极高。IE发病过程中常伴有肌肉骨骼症状(关节痛、肌肉痛、背痛等)，其中关节痛发生率约10%，肌痛发生率12%～15%，背痛发生率约13%，腰椎疼痛是IE合并椎体感染患者的常见症状，IE合并腰椎感染常规治疗为万古霉素，二线选择为达托霉素。达托霉素在我国应用经验较少。笔者在本文分析了1例达托霉素治疗IE合并化脓性脊柱炎病例的方案选择、剂量调整及提供的药学监护。

1 病例概况

1.1基本信息 患者，男，78岁，身高176 cm，体质量76 kg，6周前无明显诱因下出现持续性腰背部游走性疼痛伴活动受限，保守治疗无效。2020年4月17日，门诊拟“腰痛待查”收住入院。病程中有间断发热，热峰39 ℃，无咳嗽咯痰，无胸闷胸痛，睡眠不佳，食纳差。既往高血压病史十余年，平素口服苯磺酸左氨氯地平片、酒石酸美托洛尔片，自诉血压控制可；糖尿病病史17年，平素口服二甲双胍片、阿卡波糖片，自诉血糖控制可；高脂血症病史3个月余，辛伐他汀口服药物控制中，具体控制情况不详。两周前体检发现回盲部占位，性质待查，未予特殊处理，否认其他慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史，十余年前有青霉素过敏史。

1.2治疗经过 入骨外科体检：体温38.6 ℃，脉搏76次·min-1，呼吸16次·min-1，血压109/77 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，背部皮肤无明显破溃红肿，皮温正常，约T8-T12处棘突及棘突旁压痛、叩击痛明显，局部未及明显波动感，腰椎主动活动受限。辅助检查：白细胞(WBC)13.1×109·L-1，中性粒细胞比例(N%)85.1%，C反应蛋白(CRP)126.6 mg·L-1，红细胞压积(ESR)53 mm·h-1，降钙素原(PCT)0.460 ng·mL-1，白蛋白26.1 g·L-1，肌酐90 μmol·L-1，肌酸激酶22 U·L-1，胸椎MR T9-10异常征象伴椎体周围间隙液性病灶，考虑感染。入院诊断：腰痛待查。

临床医师经验性予以万古霉素(商品名：稳可信，批号：D265055)1 g，q12h，静脉滴注，联合利福平0.45 g，qd，口服抗感染治疗，万古霉素滴注后患者出现胸闷气急，面色潮红，颈部红斑，脉氧持续降低、血压下降，心率加快等症状，予停药、高流量吸氧及端坐后，脉氧逐渐恢复。次日根据临床药师建议调整万古霉素剂量为0.5 g，q6h，静脉滴注时间>2 h，再次出现上述症状。入院第3天(2020年4月19日)，患者主诉腰部疼痛症状无明显缓解，体温38.8 ℃，血培养(采样时间：2020年4月18日)示：解没食子酸链球菌(青霉素MIC>0.5 mg·L-1)，超声心动图示：二尖瓣前叶赘生物，大小约5 mm×5 mm。结合患者血培养及超声心动图结果考虑IE，转入心内科专科治疗，修正诊断：①IE；②化脓性脊柱炎。

心内科体检(2020年4月19日)：神清，精神萎，心率77次·min-1，二尖瓣听诊区可闻及收缩期杂音，双下肢水肿。患者万古霉素过敏，调整抗感染方案：达托霉素0.5 g，qd，静脉滴注。2020年4月23日患者主诉腰背部疼痛稍有好转，无法下床活动，体温37.3 ℃，复查血常规：WBC 10.8×109·L-1，N% 80.1%，CRP 93.5 mg·L-1，PCT 0.360 ng·mL-1，ESR 44 mm·h-1，肌酸激酶28 U·L-1，白蛋白28.2 g·L-1，血培养(采样时间：2020年4月22日)解没食子酸链球菌。临床药师会诊后建议调整达托霉素剂量0.75，qd，静脉滴注，补充白蛋白，医师予以采纳。2020年4月30日患者主诉腰背部疼痛明显好转，可适当下床活动，体温正常，复查血常规：WBC 7.4×109·L-1，N% 69.4%，CRP 37.6 mg·L-1，肌酸激酶65 U·L-1，白蛋白28.8 g·L-1，血培养(采样时间：2020年4月26日)：阴性。2020年5月16日患者腰背部无明显疼痛，无发热，复查炎症指标正常；肌酸激酶211 U·L-1，白蛋白 30.1 g·L-1，复查超声心动图：二尖瓣前叶赘生物，较前略有减小；胸椎MR：T9-10椎体及椎间盘异常信号灶，病灶范围较前减小。患者近日肌酸激酶持续升高，临床药师考虑达托霉素不良反应，建议调整达托霉素剂量0.5 g，qd，医师予以采纳。2020年5月31日患者腰背部无明显疼痛，腰椎活动正常，无发热，一般情况良好，复查WBC 6.1×109·L-1，N% 62.0%，CRP 16.0 mg·L-1，PCT 0.071 ng·mL-1，肌酸激酶185 U·L-1，血培养(采样时间：2020年5月26日)：阴性，抗感染治疗满6周，予以好转出院，嘱出院后定期随访。

2 讨论

2.1患者IE合并化脓性脊柱炎病原学分析 患者脊柱感染入院，化脓性脊柱炎最常见的原因是血行感染，常见致病菌主要包括金黄色葡萄球菌(60%～70%)、溶血性链球菌(约20%)[1]，根据2015年欧洲心脏病学会(ESC)IE的管理，血培养阳性及赘生物形成为IE诊断的最直接可靠证据[2-3]。患者多次血培养为解没食子酸链球菌，是人类肠道中的正常菌群。有研究表明[4]，约24%的链球菌IE都是由解没食子酸链球菌亚种引起，链球菌伴发IE合并化脓性脊柱炎发生率4.6%～19%，除此之外，还有研究报道肠道肿瘤与解没食子酸链球菌感染之间有很强的联系[5]，该患者入院两周前发现回盲部占位，不排除肠道正常菌群移位进入血液导致菌血症，继发心内膜炎、腰椎感染。

2.2抗感染治疗方案分析

2.2.1IE合并化脓性脊柱炎治疗原则 IE治愈的关键在于清除赘生物中的病原微生物，抗感染治疗的基本原则是：①使用杀菌剂；②大剂量；③长疗程。2014年中国成人IE预防、诊断和治疗专家共识[6]、2015年ESCIE的管理[2]、2015年美国心脏协会科学声明[7]推荐链球菌IE青霉素耐药患者选用万古霉素或替考拉宁联合庆大霉素；2015年美国感染病学会椎体骨髓炎的诊断和管理[8]推荐链球菌感染骨髓炎青霉素耐药患者推荐万古霉素，但患者存在万古霉素应用后不良反应，控制感染需选择其他合理的药物替代治疗。

2.2.2患者抗感染药物选择 患者入院经验性予以万古霉素联合利福平抗感染治疗，万古霉素滴注过程中患者出现类似红人综合征不良反应，临床药师会诊后考虑万古霉素不良反应可能与剂量及滴速相关，予以调整万古霉素剂量以及滴速后不良反应未见明显改善，遂建议临床停用万古霉素。

结合血培养及超声心动图，患者左心内膜炎诊断明确。达托霉素是一种新型环脂肽类抗生素，为快速杀菌剂，对大多数革兰阳性菌具有良好的抗菌活性。达托霉素对生物被膜具有良好的渗透性[9-10]，对生物被膜下耐药菌及静止期细菌仍表现出良好的杀菌活性，可以在24 h内降低细菌负荷，比万古霉素、利奈唑胺更高效、迅速[11-12]。

右心内膜炎使用达托霉素有明确指征[13]，近年来越来越多的临床研究显示[14-16]，达托霉素对于自体瓣膜的左心内膜炎和右心内膜炎治疗有同样的疗效，达托霉素在治疗右心内膜炎和左心内膜炎时的临床成功率分别为 88.6%和76.6%，因此众多指南推荐达托霉素可超说明书用于左心内膜炎的治疗。

患者同时伴有腰椎感染，有研究表明，达托霉素8 mg·kg-1剂量时在骨组织中浓度可达到21.4 μg·mL-1，远高于骨髓炎时革兰阳性菌MIC90，骨组织穿透率达到(14.1±11.9)%[17]。另有美国的一项病例对照研究显示[18]：万古霉素与达托霉素治疗成人骨关节感染的临床成功率和耐受性相似，可以作为一种合理的替代药物，特别是对于万古霉素的治疗没有良好耐受性的患者。

因此，针对该患者不同部位感染，临床药师综合患者自身情况、文献资料等最终确定抗感染方案为达托霉素0.5 g，qd，并提醒医师长疗程使用需要注意消化道反应、肌病、周围神经病变及凝血功能等改变，医师予以采纳。

2.2.3达托霉素剂量调整 该患者为我国老年男性，76 kg，初始剂量推荐6 mg·kg-1·d-1，予以0.5 g，qd，抗感染治疗4 d后患者腰部疼痛略有好转，但血培养持续阳性，抗感染治疗效果不明显。临床药师会诊后考虑达托霉素为浓度依赖性抗菌药物，对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于Cmax，并且在12 mg·kg-1剂量范围内呈线性药动学特征[19]，因此，提高达托霉素抗菌疗效的策略主要是提高血药浓度Cmax。有研究表明达托霉素治疗感染性左心内膜炎给药剂量≥8 mg·kg-1时治疗成功率显著高于小剂量组(4 mg·kg-160.5%，4～6 mg·kg-169.6%，6 mg·kg-181.9%，6～8 mg·kg-175.5%，≥8 mg·kg-192.2%)[15，20]，且大剂量(10 mg·kg-1·d-1)达托霉素可以有效降低耐药菌株的风险[13，21]，2019年另一项荟萃分析显示[22]，不同剂量的达托霉素(4～10 mg·kg-1·d-1)在治疗伴或不伴有人工材料植入的骨关节感染时，其临床治疗成功率随剂量增大而增大。

低蛋白血症对抗菌药物药动学(PK)参数的影响很少被关注，但对于临床药物治疗非常重要，可增加药物的表观分布容积(Vd)和清除率(CL)，降低抗菌药物暴露量，影响抗菌疗效。达托霉素血浆蛋白结合率高，为92.0%～96.4%，该患者入院后持续白蛋白水平偏低，可能导致达托霉素在血浆和组织液中药物浓度降低，疗效降低。既往研究[23]比较了达托霉素在低蛋白血症患者与健康受试者PK参数，结果显示低蛋白血症患者达托霉素的Cmax和AUC0-24 h几乎是健康受试者的一半，严重影响抗菌效果。另有研究发现[24]，8～12 mg·kg-1·d-1的剂量相较于小剂量组对低蛋白血症患者和潜在的高细菌负荷感染的患者有临床获益。

临床药师综合文献资料以及药动学/药效学(PK/PD)理论建议医师调整达托霉素剂量至10 mg·kg-1(0.75 g，qd)，适当补充白蛋白，医师予以采纳。抗感染方案再次调整后患者体温逐渐恢复正常，感染指标恢复正常，血培养阴性，腰背部疼痛明显好转，抗感染治疗有效。

患者治疗4周后复查肌酸激酶211 U·L-1，白蛋白30.1 g·L-1，复查超声心动图：二尖瓣前叶赘生物，较前略有减小；胸椎MR：T9-10椎体及椎间盘异常信号灶，病灶范围较前减小，治疗有效，临床药师考虑达托霉素相关性肌酸激酶升高，及时反馈医师，降低达托霉素剂量至0.5 g，qd，后患者好转出院。

2.3患者抗感染治疗期间的用药安全性评估 作为临床药师不仅要关注药物的选择、疗效，更应该关注药物带来的不良反应，保证患者的用药安全。达托霉素总体不良反应轻微，安全性较高，使用期间需引起重视的主要不良反应为肌酸激酶升高，甚至出现横纹肌溶解症。该患者同时合并高脂血症，现辛伐他汀口服药物控制中，羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂同样可能导致肌病的发生率增加，患者用药期间出现肌酸激酶升高趋势，不排除与达托霉素使用剂量较高以及合并辛伐他汀相关。美国一项随机、开放、多中心的研究[25]评价了达托霉素不同剂量治疗菌血症的有效性和安全性，结果显示达托霉素剂量从6 mg·kg-1·d-1增加到10 mg·kg-1·d-1，肌酸激酶升高的概率从0.073增加到0.156，达托霉素谷浓度≥24.3 mg·L-1时，肌酸激酶升高的发生率显著增加。虽然一项多中心、回顾性的病例对照研究[26]比较了达托霉素与他汀类药物合用与单用达托霉素使肌酸激酶升高的风险，结果显示达托霉素合并他汀类药物组与单用达托霉素组肌酸激酶升高发生率差异无统计学意义，但在达托霉素合并使用汀类药物时仍需密切监测肌酸激酶水平。临床药师在该患者入院治疗期间持续监测肌酸激酶，增加达托霉素剂量后肌酸激酶有升高趋势，但未出现明显肌病症状，由于该患者同时合并使用辛伐他汀，为防止肌酸激酶持续升高，达托霉素使用4周后建议减小剂量，继续使用直至满6周出院，患者出院1个月后随访，肌酸激酶恢复入院前水平。

3 结束语

本例患者是1例解没食子酸链球菌IE合并化脓性脊柱炎老年患者，有万古霉素不良反应用药史，经达托霉素治疗6周后好转出院，现规律随访中。该患者入院时病情危重，在初始抗感染治疗方案效果不佳情况下，临床药师积极配合医生查阅相关文献资料，共同调整抗感染治疗方案，及时反馈药物应用过程中可能出现的问题，加强药物相互作用、不良反应的监护，在保证患者用药安全性的同时，最大程度的提高了抗感染治疗效果。该病例整个治疗过程中，临床药师根据指南及文献推荐对该患者的抗感染方案建议均被临床采纳，患者结局良好，但达托霉素治疗周期长，费用高昂，未考虑其他平价药物利奈唑胺、替考拉宁等治疗，存在一定的缺陷。临床药师以高度的责任心认真观察病情的变化，发现问题主动协助解决，提高临床思维的能力，形成临床药师参与临床治疗的工作模式，体现了临床药师在药物治疗团队中的积极作用。