原发性胆汁性胆管炎微观病机探析*

张燕洁，孔海霞，李悦，杜泽姗，贺俊芝，杜宏波

（1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700；2.北京中医药大学东直门医院脾胃病科，北京 100700；3.北京中医药大学肝病研究所，北京 100700）

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种与自身免疫紊乱相关的慢性进行性胆汁淤积性肝病，该病的典型病理表现为以肝内小胆管为中心的淋巴细胞浸润，非化脓性炎症导致的肝内小胆管狭窄、闭塞、消失，以及由此引发的以汇管区为中心的纤维化，未经适当治疗则易进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝衰竭[1]。由于临床诊断及认识能力所限，传统中医对该病缺少系统观察及论述，多将其归于黄疸、胁痛、积聚、鼓胀、虚劳等范畴探讨[2]。近20年来，随着该病诊断标准的明确及国内检验手段的提升，PBC的中医研究逐渐增多，然而目前仍缺少公认的病机认识[3-4]，临床治疗效果亦欠理想[5]。与慢性乙型肝炎相比，该病临床表现个体差异较大，未进展至失代偿期肝硬化前，很多患者甚至缺乏明显临床症状，传统辨证殊为不易[6]。但从微观角度看，该病既有明确的自身抗体异常、生化损伤特征，亦有典型的病理组织学阶段性变化规律[7]，基于PBC微观病理特征开展的病机探讨或有助于开阔该病临床治疗思路，提升临床疗效。同时，也为具有典型病理演变过程，但缺乏清晰临床演变规律的慢性疾病，探索一种新的中医诊疗思路。

1 PBC的微观病机探讨

1.1 新病直起于胆汁络是PBC的病位特点 由于历史条件所限，中医缺乏对胆小管的解剖及功能认识。中医很早就记载了胆的解剖特征，并通过脏腑理论对胆系功能进行了概括。如《难经·四十二难》记载：“胆在肝之短叶间，重三两三铢，盛精汁三合”。其功能如《东医宝鉴》所言：“肝之余气泄于胆，聚而成精。”同时，胆受肝气疏泄调控，可应进食而动，下传肠而助运化，如《难经正义·四十二难》所云胆汁能够“融化食物，而利传渣滓”。不难看出，传统解剖所讨论的胆主要指有形的胆囊，而胆腑功能主要指胆囊收集、浓缩与排出胆汁的特征。由于缺乏放大设备，肉眼难及的、直径在100 μm以下的肝内小胆管在传统胆的解剖中缺乏记载，在其功能方面，也未能对肝之余气通过何种结构及如何泄入胆腑进行讨论。

PBC病位在肝内小胆管已经成为共识，并影响到学界对PBC的病位认识。近来许多学者提出PBC的病位应该在胆，而不在肝脾[8]。然而，如上所述，传统胆腑的解剖及功能并不包含肝内小胆管，而从现代解剖及病理生理角度看，胆囊的结构、功能、抗原表达特征与肝内小胆管也存在着巨大的差别[9-10]。肝内小胆管实是一种缺乏传统解剖命名，具有沟通肝胆功能，非肝非胆但又具有既肝又胆特征的结构。

笔者推测，肝内小胆管或可称为一种特殊的胆汁络。从结构看，肝内小胆管其形细小，起于肝内，其形如网，与肝内气血循行之络交绕而行，共布于肝细胞周围，下连于胆。由于与肝内络脉关系非常密切，故能承肝之余气而化生、汇行胆汁，所集胆汁出肝脏而下输于胆腑。结合当前对肝内胆管系统的已有认识[11]，考虑到其结构特征、循行特点均与络的概念具有一定相似性，而其内运行的仅为胆汁，故而笔者团队试将其称为胆汁络。胆汁络的分布上启于肝内而下接于胆腑，其生理功能为专事受承肝之余气，化生并汇聚胆汁，属于胆腑体系向肝脏的微观延伸。胆汁络隶属于脏腑，具有一定的阴络特征[12]；在病理上，其受邪后也有易瘀阻、易绌急的特征[13-14]，但是胆汁络有别于传统经络学说少阳胆经的概念。具体而言，胆汁络内运行的为胆汁而非气血，不涉及气血循行功能，其分布仅在肝内，也与身体的少阳部位无关。

久病入络虽然常见，新病也可入络。络病早在《黄帝内经》就有相关记载，后世医家叶天士提出“久病入络”“以通为用”的病机观点，对临床影响极大。近年来，随着对络病的深入研究，人们逐渐认识到“新病”“初病”亦可入络[15-16]。如叶天士就曾云：“夏令受热，昏迷若惊……即热气闭塞孔窍所致。其邪入络……”，而“刀针破伤经络”亦可直接导致络体受损，可见络虽位置偏深，但并非久病才及的病位。

PBC病位初发于肝内小胆管，具有新病入络的一般特征。无论新病久病，络病为病，多有“易滞易瘀，易入难出，易积成形”3大特征[17]。PBC病起于肝内小胆管，病理上可以见到小胆管狭窄、闭塞甚至消失的病理特征。一旦起病，易瘀难愈，易成积聚臌胀之变，较为符合络病的3大临床特征。

1.2 卫气郁滞胆汁络是该病早期独立病机和全程推进因素 卫气郁滞，化生湿热，损害胆汁络是PBC贯穿全程的病机特征及推进因素。卫气者，有卫外御邪之能，其性慓疾滑利不为脉络所束缚，能通行全身，直达肌肤腠理。故《素问·痹论篇第四十三》云：“卫者，水谷之悍气也，其气慓疾滑利，不能入于脉也，故循皮肤之中，分肉之间，熏于肓膜，散于胸腹。”胆汁络受邪，为卫气所感，必生邪正之争。络脉受邪，留滞难除，局部必生湿热。湿热交争于胆汁络，其结果一方面导致络的结构受损，另一方面可导致其内运行物质的不通。具体而言，可出现胆汁络绌急乃至瘀阻的改变，其化生、汇聚胆汁的功能受损，难以将胆汁顺利输送于胆腑。如《素问·缪刺论篇第六十三》云：“今邪客于皮毛，入舍于孙络，留而不去，闭塞不通，不得入于经，流溢于大络，而生奇病也。”

来自脾胃之外邪自肝之余气损伤胆汁络，或为卫气郁滞胆汁络的原因。肝内小胆管成为特定靶组织的原因仍然不清楚，目前针对PBC形成，有不同假说。其中遗传因素基础上的感染或中毒学说较受认可[18]，如细菌感染学说、环境毒素学说等。这些因素可以导致肝内小胆管上的特定抗原被机体免疫系统锁定并持续攻击。从中医角度看，胆汁络深居肝内，外邪直达殊为不易。然而，胆汁络所直接受承者为肝之余气，肝得脾胃游溢精气而发挥疏泄之能，毒与邪气常可随水谷精微而至于肝，其清轻者随血脉而至周身，其浊厚甚至有毒者，化为余气，下传胆汁络。故而人体自脾胃所受之毒，多可随肝之余气而伤及胆汁络，胆汁络受损则可招致局部卫气郁滞，此过程或为PBC独伤胆汁络的原因。

1.3 胆汁络郁热，日久成瘀是PBC重要病理特点之一 肝血解郁热与热久成瘀血或是PBC病理特征的成因。朱丹溪言“气有余便是火”，喻昌言“卫偏盛则热”，卫属阳，胆汁络卫气郁滞不散则可化热。病理上，肝内小胆管周边持续存在淋巴细胞浸润，而淋巴细胞浸润多与现代医学中的慢性炎症及中医湿热证密切相关[19]。然而，人体内部自有阴阳寒热平衡机制，胆汁络局部虽有卫气郁而化热，但胆汁络深居肝内，而肝为血府，早期阴血充沛，阴血可制约内热表现。但内热煎熬阴血日久，却易出现血瘀的问题，如《医林改错·膈下逐瘀汤所治之症目》言：“血受热，则煎熬成块。”在PBC中期患者中，病理表现可见炎症多局限在汇管区小胆管周围，早期即可见微血管迂曲、肉芽肿样结缔组织形成等血瘀表现[7]。

结合PBC的中医临床特征及现代病理改变，笔者推测肝内阴血与胆汁络郁热的对立存在，导致了该病热象轻微但瘀血较重的临床特征[20]。

1.4 胆毒内损胆汁络是PBC疾病进展期的关键病机 凡蕴而难解，能够剧烈干扰人体气血运行及阴阳平衡，导致皮肉筋骨等机体受损的病理因素，都应称之为毒[21]。在PBC的疾病进展期，胆毒发挥了关键性作用[22]。此期所指的胆毒，主要是指胆汁郁滞后，随疏水胆酸比例及浓度上升，逐渐演变而成的，对肝内胆管上皮极具破坏性的特殊胆汁。损伤部位仍为胆汁络，但与PBC早期卫气郁滞化热损伤不同，内生胆毒对于胆汁络的损害更加直接且剧烈，可诱发更强烈的卫气聚集。

PBC现代研究发现，胆汁淤积后胆管损害程度与淤滞胆汁中疏水胆汁酸比例上调及浓度上升密切相关[23]。一旦疏水胆酸达到特定浓度时，便会产生洗涤剂样毒性，溶解胆管细胞的细胞膜，导致胆管细胞肿胀、坏死或焦亡，并诱发更加剧烈的胆管周围炎症[24]。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC治疗中公认有效的一线治疗药物，最初是从熊胆中纯化而来[25]。现代药理显示，UDCA在人体内主要参与胆汁酸的循环，可增大肝细胞胆汁流分泌，并通过降低疏水胆酸比例起到减轻胆汁淤积对胆管细胞损害的作用。从药物归经角度及临床药效看，该药与传统熊胆归肝胆经，具有清热、平肝、利胆、解毒的功效特征具有一定的相似性。结合UDCA的药理研究，从中医角度看，UDCA似乎是通过抑制胆毒内损胆汁络这一环节，起到了治疗作用[26]。

从病理来看，中晚期PBC的肝脏外观色黑褐，肝小叶间可见微小胆栓形成，小胆管形态受损且明显减少，伴有大量炎症细胞在门管区的浸润[7]，较为符合胆毒内损胆汁络的特征。

总之，内生胆“毒”在PBC进展期中发挥了非常关键的作用。卫气郁滞化热导致的胆汁络失畅是胆汁成毒的起始原因，而胆毒内滞不但直接加重了胆汁络的损伤，亦进一步加重了卫气在胆汁络的郁滞化热，这与“血浊”与毒的关系有共通之处[27]。因此“胆毒内损胆汁络”在PBC进展期扮演了极为重要的病机加速角色。

2 基于PBC微观病机的临床疗法探讨

2.1 针对卫气郁滞胆汁络的治法探讨 卫气郁滞胆汁络是该病的早期独立病机和全程推进因素，因此解除胆汁络区域郁滞的卫气当是治疗PBC的重要策略。传统外感理论中，虽有卫气郁滞，病位多在表，其治法多以辛散为主，视寒热情形，或以辛凉或以辛热之剂，总归之于汗法范畴。该病同属卫气郁滞，也可使用辛散之法。但胆汁络在里，邪之所去当有出路，或借助胆汁络之通降，或借气血之疏散。笔者团队在治疗过程中，根据对该病机的认识，强调早期即以大剂量风药配合活血通络、利胆通腑药物进行治疗。辛散常用柴胡、防风、连翘、荆芥、薄荷、牛蒡子；活血常用赤芍、丹参、郁金、当归、川芎、熟大黄；利胆通络常用茵陈、蒲公英、旋覆花、路路通。虫类捜剔之药，如虻虫、土元、地龙有通络之效，亦常做引经药物使用。

卫气郁滞胆汁络是疾病启动及贯穿全程的重要因素，未来针对该病机的探讨及治疗当是重点。目前免疫抑制剂、针对B细胞的新型靶向疗法[28]，大致均应归结在这一病机之内。

2.2 针对胆毒内损胆汁络的治法探讨 胆毒内损胆汁络是PBC进展期的关键病机，胆汁络不畅，胆毒内生是关键的疾病加速环节。降低淤滞胆汁的毒性及促进胆毒的排出是这一环节治疗的两大思路。结合现代病理及药理研究，降低疏水胆酸比例和浓度是减轻胆汁毒性的两种办法。UDCA、牛磺酸熊去氧胆酸及新的奥贝胆酸大致是通过上述方式起效的[29-30]。在促进胆毒排出方面，一方面要解决卫气郁滞导致的胆汁络绌急及瘀闭，另一方面，应结合胆汁络本身的循行特点尽量恢复其功能。胆汁络上接于肝，下通于胆腑，上宜舒畅肝气，下宜通利胆腑，这是针对胆汁络治疗的重要原则，传统疏肝及通腑药物具有与UDCA完全不同的治疗作用，故而临床上传统疏肝、泄胆及通腑药物联用UDCA常有增效效果[31]。

综上所述，卫气郁滞胆汁络和胆毒内损胆汁络是PBC发病过程中的启动及加速病机，两者密切相关又不完全相同。一线的UDCA疗法大致对应胆毒内损胆汁络机制；而糖皮质激素、美罗华等二线治疗，大致对应卫气郁滞胆汁络环节。通过深入探讨中医药对两大微观病机的干预规律，或可提升PBC治疗的总体疗效。

3 讨论

3.1 微观病机是中医在新时代利用微观研究手段推进疾病认识的必然产物 和许多疾病如高血压病、癌症等一样，PBC在早期并无相应临床症状，而出现症状时疾病已进展至晚期，造成不可逆性损害。在此类疾病中，早期运用基于症状的宏观辨证往往无证可辨，但疾病的微观进展是典型且明确的，疾病晚期单纯宏观辨证仅能缓解症状，而在改善疾病预后、逆转疾病进展方面差强人意。近年来，许多名老中医亦认识到传统辨证的不及之处，如笔者团队田德禄教授经过长期临床实践与摸索，提出应将胃镜作为中医舌诊的延伸[32]。邓铁涛教授将传统的中医四诊扩大为五诊，增加了“查”的内容[33]，提升了现代医学检查在中医辨证中的地位。而微观病机正是中医在新时代基于新的研究手段对疾病微观病理机制不断加深认知的新理论总结[34]。可以说，微观病机的出现是当代中医在新的疾病研究平台上，对微观世界认识不断加深的必然产物。

3.2 微观病机的探讨有助于提升中医认识、治疗疾病和疗效评价的水平 微观病机不仅对疾病本质的认识具有指导作用，同时亦能够提升疾病的治疗水平。例如基于月经周期阴阳转化情况和女性激素水平的规律性变化，郭志强教授采取序贯疗法对卵巢储备功能下降患者进行分期论治，临床研究显示可有效缓解患者症状，并能调整体内激素水平，使妊娠率得以提高[35]。又如糖尿病肾病的微观病理特点多提示血瘀状态与血管异常，吕仁和教授提出的“微型癥瘕”理论[36]，为慢性肾病活血化瘀治法提供了重要理论基础，并指导了“止消通脉宁”“止消保肾宁”“止消温肾宁”一系列方药，在改善症状、预后方面均获良效。

再如胃脘痛的治疗，传统治疗多以缓解症状为主，而随着胃镜、组织病理学检查在中医辨证中的运用，对慢性胃炎的治疗更加注重短期的宏观症状改善与中长期的微观病理修复[37-38]。而针对内在病理与临床表现的研究，更将中医传统的表里相应理论提升到了新高度。例如有研究通过内镜下胃黏膜表现对慢性萎缩性胃炎患者进行辨证分型，发现上皮内瘤变、肠化多见于肝郁气滞型和脾胃湿热型患者，应作为早癌的重点人群进行筛查，更好地指导临床用药[39-40]。

3.3 PBC微观病机的探讨既是对目前主流疗法的归纳，也是开启未来治法的重要思路 中西医结合问题最为重要的是理论与实践的双重融合问题。在当前阶段，如何看待和理解西医的治疗手段，对于中医药体系的发展既是挑战也是机遇。笔者团队尝试通过构建中医的微观病机体系去理解和容纳PBC现有的西医治法，既是对现有PBC治疗体系的尊重，也是开启未来PBC治法的思路探索。

在现有治疗方案基础上，如果能够针对PBC的两大微观机制开展研究并取得进展，或许可以充分发挥中西医结合优势，推进这一难治疾病的疗效提升。

3.4 PBC微观病机存在的不足与展望 针对PBC的中医微观病机研究，仍有许多问题亟待解决，如：该病中卫气郁滞靶向胆汁络的因素还不清晰；关于胆汁络的中医假说与传统胆病理论的融合仍需研究；PBC微观辨证理论尚缺乏中西医临床实践的高级别证据支持等。笔者团队对PBC微观病机的探讨仍属浅陋，不妥之处有待同行批评指正。