腹膜透析相关性腹膜纤维化病因病机探析*

薛 松 吴国庆 范 伟 罗学文 皮持衡

目前全世界有8.5亿人因各种原因患有肾脏疾病，据我国流行病学研究显示，我国成年人群中慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)的患病率为10.8%[1]。CKD患者病变后期出现慢性肾功能衰竭(Chronic renal failure，CRF)并且人数正在呈逐年增长趋势[2]。慢性肾功能衰竭又称慢性肾衰，古籍中无相关记载，属中医“虚损”“溺毒”“关格”“癃闭”等疾病范畴，其病机主要是脏腑升降功能失常，清浊不分而逆乱。在慢性肾衰病程中，“虚、瘀、湿、毒”四大病机既可同时存在，相互交织，又互为因果，形成恶性循环，共同加速肾衰发展进程，其错综复杂的关系，总结为“虚”为本病之本，“瘀、湿、毒”为标[3-5]。

腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)具有操作简单、居家透析、经济负担较轻等特点，且与血液透析相比，其对控制血压、保持血流动力学稳定更具优势，使得PD越来越成为部分CRF患者首选的治疗方式。PD治疗过程中，由于腹膜长期与含糖非生理性的腹透液持续接触、以及腹膜炎的反复发生均可介导腹膜纤维化(Peritoneal fibrosis，PF)的发生，使患者出现腹膜超滤衰竭(Ultra filtration failure，UFF)，严重影响PD治疗效果，是退出PD的主要原因之一，也是制约PD发展的主要障碍，给患者带来痛苦，并增加了我国的医疗负担，目前尚无有效的解决办法[6]。因此，如何能够更好地保护腹膜功能、延缓PF的进展成为肾脏病领域研究的热点之一。本文将结合临床实践和中医学理论，试图探讨PF的病因病机，为中医药防治PF提供理论依据。

1 腹膜透析虚的病机

PD的病变基础仍是慢性肾衰，其在虚的方面主要以脾肾亏虚为主，脾肾两脏对体内水液的调节和代谢废物的排泄起重要作用，《黄帝内经》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行，合于四时五脏”。在生理情况下，水液下输膀胱而归于肾，需要肾的气化，分清泌浊，病理状态下，慢性肾衰患者由于肾阳不充，命门火衰而致下焦气化不利，水液内停不行而逐渐出现尿少、尿闭等症状。

PD治疗通过腹膜透析液在腹腔内的不断交换而清除体内多余的水分和尿毒症毒素，但是患者本虚标实的基本病机并没有发生改变。肾为先天之本，脾为后天之本，生理状态下先后天相互滋养，相互促进，共同对气血化生起重要作用，气血不足，则正气亏虚，导致肾中精气耗伤，不能温煦、滋养机体。

腹腔是PD治疗中透析液的存放场所，腹膜是PD治疗中溶质交换的重要媒介。《黄帝内经》指出“脾主大腹”，提示脾脏在腹腔组织功能中起着重要作用。在PD治疗过程中，患者腹腔每天都需要灌入大量的腹膜透析液，并且需要按照透析模式的要求长时间留腹，这样就人为地造成水湿困脾的病理局面。长此以往，水湿困脾则不能运化水谷致水液内停，饮食物得不到很好的吸收；另一方面，脾气亏虚则无以固摄，以致体内蛋白、氨基酸等精微物质大量流失；此外，脾主升清，脾为湿困导致升清降浊能力下降，体内尿毒症毒素清除能力下降，迁延日久，又致体内气血阴阳俱衰。这将导致PD患者透析效能减低、超滤减少，临床症状及营养状况改善不佳，最终出现UFF，导致患者退出PD。

2 腹膜透析瘀的病机

PD患者发展到后期可出现阴阳气血俱虚之候，气虚则血不行而为瘀，阳虚则血不温凝滞而为瘀，阴虚则血液枯竭而为瘀，血虚则不濡、不滑利而为瘀[7]。而PD治疗更是人为的水湿困脾之象，《活血化瘀专辑》曰：“血与水，上下内外，皆相济行，故病血者，未尝不病水；病水者，亦未尝不病血也”。即水病可以及血，血病也可以及水，二者多互相影响。另外，PD水湿内盛会进一步导致体内气机运行不畅，致气滞血瘀，日久可损伤脾之运化功能，再加上长期外邪与内伤以及药物等多重因素刺激，久而久之形成局部“微型癥积”[8]，导致腹腔络脉瘀塞，进而引起PF，最终出现腹膜失功。

3 腹膜透析湿的病机

PD治疗过程中每天在腹腔中灌入大量的透析液，水液停聚腹腔，而成腹水，可见腹部膨隆、叩之音浊，此为有形之邪，质清稀，流动性大，水液输布失常而常泛溢肌肤，可表现为水肿。PD患者以脾肾亏虚为多见，脾虚不能制水，则水湿运化失权，水湿内停；肾阳虚衰，则温煦失职，气化无权或气化不及州都；体内水湿聚集上犯于肺，可导致肺气不利，肺的宣降失司、通调水道功能失职又可进一步加重体内湿邪的停滞，湿无明显形质，弥漫性大，在体为患可表现为肢体闷重酸困、头重如裹、大便溏泄等症。PD患者体内湿邪停滞，日久可聚湿成痰，痰邪致病最易内停于肺，影响肺气的宣降，再可停于中焦，痰浊中阻，胃失和降，痰亦可随气升降，流窜全身。由此可见随着PD治疗的持续，患者体内水、湿、痰在体内不断蓄积，三者均为体内水液停聚所形成的病理性产物，且可相互转化、兼并，病程日久还可蕴结生热，以致痰湿热胶着难愈。

4 腹膜透析毒的病机

中医所谓的“毒邪”其含义较广，它是一种致病因素，是指对机体不利，甚至对身体产生损害的各种物质的总称，有外来之毒、内生之毒之分。PD的“毒”与慢性肾衰一致，主要是体内未能完全清除的尿毒症毒素，这些毒素多是由于慢性肾衰脾肾功能失调和气血运行失常产生的“内毒”。另外，根据PD的特点，还可出现外感六淫邪气引起腹膜炎所致的“热毒”，及非生理性高浓度葡萄糖透析液所致的“糖毒”，这些均属于“外毒”范畴。

4.1 尿毒症毒素引起的“内毒”慢性肾衰由于脾肾功能失调和气血运行失常可产生大量的“内毒”，据其特点分析主要表现为以下几点：①慢性肾衰病程日久脾肾亏虚，三焦气化不利，湿浊内停，可蕴积成毒；②久病入络，瘀血不化，瘀久易化生火毒，损津耗液伤气，恰如《温热逢源》中指出“病久必瘀为热邪所迫，不安其络，因而上溢下决”；③PD者“脾主大腹”功能失调，易致水湿困脾，湿滞不运则气化枢机失转，困阻中焦，湿邪久停则成浊，进一步化生浊毒之患。以上种种使PD患者耗气伤阴，损伤正气，卫表不固，易与感受外邪侵袭；另一方面，可导致体内气血运行不畅，进一步加重脾肾虚损程度，脾肾为先后天之本，气血生化之源，可进一步导致五脏六腑病变，病变后期体内湿热浊毒之邪弥漫三焦，阻滞气机，可出现尿闭、浮肿、皮肤瘙痒、恶心、呕吐等症，甚至出现神昏、谵语等危候。慢性肾衰之“内毒”，现代医学称之为尿毒症毒素，并从微观的角度证实了其种类达数百种之多，主要包括正常代谢产物在体内蓄积，外源性毒物未经机体解毒、排泄，毒性物质经机体代谢又产生新的毒性物质，正常生理活性物质浓度持续升高等等。PD并不能完全清除体内的尿毒症毒素，现代研究显示与正常人相比，PD患者体内尿毒症羰基产物以及糖基化终产物(AGEs)水平明显升高[9]，可促使PD患者腹膜平均厚度增加，管腔/血管直径比低于正常值[10]，进一步使血清中血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)增多，一氧化碳合成酶活性增高，导致腹膜结构的改变，诱导PF的发生，最终导致腹膜失功。

4.2 腹膜炎引起的“热毒”腹膜透析相关性腹膜炎是指在PD治疗过程中，患者出现腹痛、发热或透析液混浊等腹膜炎表现的并发症，多由细菌等病原微生物侵入人体引起，根据腹膜炎的临床表现可归纳到“热毒”范畴。中医理论认为“正气存内，邪不可干”，PD患者脾肾虚损，卫表不固，故而易感受各种邪气侵袭，邪气侵袭本虚之体，致气化功能障碍，湿浊毒邪潴留。腹膜炎其主要病位在腹腔，与脾肾功能密切相关，若反复感邪发作，可致脾肾气血阴阳俱虚，体内湿热之邪缠绵难愈，最终可出现湿热毒邪弥漫三焦之候，导致脾肾气化功能丧失，腹膜失功。腹膜透析相关性腹膜炎是PD最常见的并发症，由于PD过程中腹透导管的存在，使得腹膜间接和外界相通，导致腹膜炎发生率大大提高，反复的腹膜炎发作也是腹膜失功的常见原因。现代医学研究显示，腹膜炎发生时体内细菌等病原微生物大量繁殖，可诱导多种炎症介质释放，显著上调血管转化生长因子-β1(TGF-β1)受体的表达，导致腹膜表面间皮细胞(HPMC)释放TGF-β1增多，趋化炎症细胞聚集，参与炎症反应，使细胞外介质(ECM)生成增多，HPMC转分化，促进上皮间质转化(EMT)[11]，最终导致机体纤维素沉积，引起腹膜渗出、粘连，致PF进展。余学清教授团队通过对急性细菌性腹膜炎大鼠模型的研究显示腹膜NF-κB、TGF-β/Smads信号通路在PF中发挥重要作用[12]。

4.3 高渗葡萄糖透析液引起的“糖毒”中医古籍中并无“糖毒”的记载，按其特点可归纳到消渴病范畴，《外台秘要·消渴门》中指出：“消渴者，原其发动，此则肾虚所致，每发即小便至甜”，从中不难看出“糖”在消渴病中起着至关重要的作用。随着现代医学对糖尿病发病机制的系统研究，糖毒作为一个新兴概念逐渐得到中医学者的重视。从生理上来分析，胃为水谷之海，主腐熟水谷，脾为后天之本，主运化，为胃行其津液，通过脾胃的运化功能才能将食物转化为水谷精微，然后布散全身，滋养机体，可见糖乃是由水谷精微所化，是人体生命活动的重要物质基础。现有的透析液大量使用高浓度葡萄糖以提高透析液渗透压，致使PD患者腹腔内长期处于一个高糖的环境。常富业等[13]指出那些本为人体正常所需的生理物质，由于代谢障碍，超出其生理需要量，也可能转化为致病物质形成毒。由此可见PD患者腹腔内过度蓄积的糖可导致糖毒，糖毒作为毒的一种，既是病理产物，也是致病因素。PD治疗一般是连续不断的，因此腹膜长期暴露于(高糖HG)环境，HG本身就可以诱导EMT，且这种变化随着时间逐渐加重并逐渐呈不可逆趋势[14]。另外，PD时HG可上调HPMC上葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)的表达，并活化蛋白激酶C途径[15]，提高细胞内葡萄糖浓度，增加了体内AGEs的蓄积，AGEs通过结合晚期糖化终产物受体(RAGE)，导致体内分泌一系列细胞因子，促进腹膜新生血管形成，加速ECM过程。大量的研究显示，高渗葡萄糖透析液使腹膜一直处于微炎症环境下，炎症细胞聚集，ECM堆积，新生血管形成，加快PF进展。

5 小结

综上所述，PD治疗可实现肾脏的部分生理功能，以达到清除体内代谢产物、毒性物质及纠正水、电解质平衡紊乱的目的，但是PD患者的病程中本虚标实根本病机并未发生实质性改变，总结为：“虚”为本，“瘀、湿、毒”为标，且“虚、瘀、湿、毒”四大病机既可同时存在，相互交织，又互为因果，形成恶性循环，共同加速PF发展进程。PF是进行性的不可逆的一种病变，目前尚无有效的解决办法，选用中医药辨证论治具有广阔的前景。通过既往的经验及研究，我们创立了健脾益肾泄浊解毒祛瘀的治疗大法，以期达到更好的保护腹膜功能、延缓腹膜纤维化、延长PD患者治疗时间的目的，并为中医药防治PF提供现代医学证据。