急性大动脉闭塞性脑梗死患者血管再通治疗后早期神经功能恶化的影响因素分析

陈 敏，冯 灵，涂双燕，汪 锐

(四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041)

脑卒中是临床多发的脑血管疾病，急性缺血性脑卒中又称急性脑梗死是最为常见的类型。据报道[1]，急性脑梗死在全部脑卒中的占比高达80%，在我国脑卒中发病率每年以7.8%的速度逐年增加，住院患者中的1年病致残、致死率为30%～70%，其中急性大动脉闭塞性脑梗死是最为严重的类型。随着我国各级卒中中心的建立，在急性脑梗死发生后的3～4.5h内采取静脉溶栓治疗成为首选的血管再通方法[2]。然而尽管临床上对再通治疗的适应症有严格的要求，在接受治疗后受到多种因素的影响，10%～20%的患者在治疗后的24h这一时间窗之内并没有转归改善，而会出现再闭塞、再灌注损伤、脑水肿等临床症状进而导致患者发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，加重患者病情。END与患者预后不良密切相关，所以尽早诊断并及时治疗对脑卒中患者具有重要的意义。已有研究表明[3]，END的发生率在不同脑梗死部位存在差异，目前急性前循环大动脉闭塞性脑梗死接受血管再通治疗后发生END的影响因素尚无报道。本研究探讨急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者接受溶栓治疗后24h内发生END的危险因素，为预测及防治END的发生提供临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2017年10月至2020年10月在我院神经内科就诊的前循环大动脉闭塞性脑梗死患者120例为研究对象，其中男68例，女52例，年龄55～78岁，平均(66.94±6.52)岁。根据患者再通治疗后是否发生END将患者分为END组和非END组，其中END组32例，非END组88例。本研究通过医院伦理委员会审批。

1.2方 法

1.2.1临床资料收集：采集患者的临床资料，包括性别、年龄、身体质量指数(body mass index，BMI)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、基础疾病(糖尿病、高血压、高脂血症)、吸烟饮酒史等、NIHSS评分、(Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score,ASPECTS)评分、脑侧支循环分级、卒中类型、血管内治疗参数。采集静脉血，检测血液生化指标：甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urine nitrogen，BUN)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、白蛋白(albumin，ALB)。中性粒细胞、淋巴细胞采用流式细胞仪(贝克曼库尔特DxFLEX)进行计数，中性粒细胞与淋巴细胞比值(eutrophils to lymphocytes ratio，NLR)为两者计数结果的比值。

1.2.2血管内治疗：根据急性缺血性卒中指南，所有患者都接受了血管内治疗，当病变血管再通失败时，将采取补救治疗(球囊血管成形术，支架植入，动脉内溶栓或导管内替罗非班给药等)。所有患者在发病4.5h内接受rtPA静脉溶栓治疗，并使用支架状取栓器进行取栓，并记录血管内治疗参数。

1.3标准及定义

1.3.1纳排标准：纳入标准：①所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中治疗指南》2018版[4]中急性缺血性脑卒中的诊断标准，包括：急性起病；局灶神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；当影像学显示有缺血性病灶时症状或体征持续时间不限，若无影像学责任病灶则持续时间为24h以上；排除非血管性病因；经影像学检查(CT和MRI)排除脑出血；②术前影像学检查(CT和MRI)证实为前循环颅内大血管闭塞；③根据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分标准，所有患者不低于6分；④患者4.5h内完成血管取栓治疗。排除标准：①伴有严重心、肝及肾功能损伤患者；②术前影像学检查发生颅内出血或已知有出血倾向者；③造影诊断提示动脉夹层所致颅内大血管动脉闭塞者。

1.3.2定义：再通成功定义为改良脑梗死静脉溶栓评分(modified Throm bolysis in Cerebral Infarction，mTICI)达到2b及以上；吸烟定义为≥1支/d并持续1年以上；饮酒定义为≥50g/d并持续1年；将END定义溶栓后24h内各时间点的NIHSS评分均高于入院时增加不小于4分。面积脑梗死诊断标准：Adamas分级，即梗死灶直径>3cm，累及大血管主要血供部位2个以上解剖部位。

1.4统计学方法：采用SPSS19.0软件对数据进行单因素分析，用t检验和χ2检验比较两组间的差异，应用二分类变量Logistic回归对可能影响影响脑梗死患者溶栓治疗后是否发生END的因素进行校正，P<0.05表示具有统计学意义，采用R软件(R3.3.2)和软件包rms构建列线图预测模型。采用受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve，ROC)、一致性指数(Consistency index，C-index)和校准图对预测模型进行验证。

2 结 果

2.1两组患者临床资料比较：两组患者临床资料比较见表1，END组年龄、术前收缩压、术前NIHSS评分、取栓次数>3次比例明显高于非END组，术前ASPECTS评分明显低于非END组，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，其他临床资料在两组间差异无统计学意义(均P>0.05)。

表1 两组患者临床资料比较

2.2两组患者临床血液指标的比较：各组间血液生化指标比较结果如表2所示，END组LDL-C、FPG、NLR均明显高于非END组，差异有统计学意义(P<0.05)，TC、TG、HDL-C、Cr、BUN、FIB、ALB在两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组患者临床血液指标的比较

2.3Logistic回归分析END的影响因素：以脑梗死患者溶栓治疗后是否发生END为因变量，经校正年龄、性别的因素后，以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量，连续变量以中位数作为临界点转化为二分类变量，进行Logistic回归分析，结果显示年龄≥65岁、收缩压≥140mmHg、NIHSS评分≥20分、发生大面积脑梗死、NLR≥4.20是脑梗死患者溶栓治疗后发生END的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic回归分析END的影响因素

2.4构建预测模型：基于上述Logistic回归分析结果，通过列线图实现模型的可视化，如图1显示，随着年龄、术前收缩压、NIHSS评分、NLR的增加，列线图评分越高，患者为大面积脑梗死评分高于未发生大面积脑梗死患者，将各项评分相加，总分分值越高，溶栓后END发生的风险也越大。在临床上，对于一个年龄55岁，术前收缩压130，NIHSS评分为14，NLR为4的患者，临床医师可以通过列线图预测出该患者发生的大面积脑梗死具体风险值。4个积分相加得到分的122分，故对应的风险值为0.48，表示该患者有48%的可能性会发生大面积脑梗死。

图1 END发生风险预测模型列线

2.5模型区分度及预测效能的评价：列线图模型的区分度评价采用AUC-ROC进行分析，绘制预测溶栓治疗后END发生风险概率的ROC曲线，结果显示预测模型的曲线下面积(AUC)为0.912(95%CI为0.925-0.987),最佳阈值下灵敏度为97.9%，特异性为95.8%，提示模型具有良好的区分度，可用于判断是否发生END，见图2。

图2 模型区分度及预测效能的评价

2.6预测模型的校准曲线：预测模型的校准曲线C-index为0.992，见图3，实际风险概率与预测风险概率的平均绝对误差为0.028，参考线为图中对角线，预测拟合线贴合对角线说明构建的列线图模型符合度好。当事件发生率<45%和>62%时，模型低估END并发风险；事件发生率在45%～62%时，模型高估并发风险。急性大动脉闭塞性脑梗死患者血管再通治疗后END并发风险预测模型与实际观测值的相关性良好，本次构建的预测模型较为准确。

图3 预测模型的校准曲线

3 讨 论

研究表明[5]，提高血管再通率可以提高患者的预后获益率，但临床研究发现，仍有部分患者再血管闭塞脑梗死患者血管内治疗后90d内死亡。动物实验结果表明，再灌注后炎症反应和氧化应激产物水的平均含量明显高于持续缺血脑组织[6]。再通术后患者继发症性END的发生风险高达20%也是造成患者术后死亡的重要因素之一。本研究以前急性前循环大动脉闭塞性脑梗死接受血管再通治疗患者为研究对象，探讨影响END发生的风险因素，为临床脑卒中患者接受再通治疗不良预后的预防提供指导。

为了研究影响急性大动脉闭塞性脑梗死患者预后END的危险因素，本研究建立了使用相对简便、容易操作的列线图模型，且模型具有一定的校准度和区分度。本研究结果显示，年龄是造成END的独立危险因素，有研究发现[7]，高龄与脑梗死再通治疗预后密切相关，是90d内死亡的重要危险因素之一，其中大于75岁患者的死亡率是年龄不足75岁患者的3倍。而在另一项研究中[8]，≤60岁患者出现颅内继发出血的比例为28%，而超过80岁的患者可高达82%。这可能是由于随着年龄的增加，患有基础疾病的比例也随之增加，且老年人身体机能出现下降，对于手术的应激反应更为强烈，这可能是造成老年患者出现END的重要原因之一。本研究发现，溶栓前收缩压是END发生的独立风险因素。研究表明[9]，收缩压的增高可增加血管内皮的通透性，促进血管壁破裂，加重缺血导致的管内皮损伤，这也是END的病理基础。有学者称[10]，急性脑梗死溶栓治疗后发生END的患者收缩压明显高于未发生者，患者溶栓治疗后早期转化出血风险与基收缩压明显相关，且与指南推荐治疗相比，强化降压治疗可明显降低出血风险。

NIHSS评分是评估卒中严重程度的重要工具，评分的高低与神经功能障碍程度呈正比。溶栓前NIHSS评分与对溶栓后病情恶化明显相关，而且对神经功能损伤的预测性能良好稳定。有研究发现[11]，随着患者基线NIHSS评分的增加，END的风险增加，NIHSS≤4分患者发生END风险为0.9%，而≥22分组患者的发生风险提高了8倍。在另一项研究中，NIHSS≥20分是END的独立危险因素，对END有很好的预测作用。本研究发现溶栓前NIHSS评分是静脉溶栓后END的独立危险因素，与既往研究结果相符。但临床实际溶栓治疗中需要注意，高NIHSS评分患者本身END风险较高，但与血管内治疗不一定相关，在2018年版我国急性缺血性脑卒中诊治指南中也指出，对发病3-4.5h内的NIHSS评分大于25分的患者溶栓治疗，可在充分评估及沟通溶栓治疗的风险与获益后，再决定是否行静脉溶栓治疗。

大脑主干动脉闭塞形成的梗死范围称为大面积脑梗死，常伴有脑部水肿出现严重者形成脑疝危及生命。本研究发现，大面积脑梗死是溶栓后END的独立危险因素。有报道称[12]，颅脑造影显示脑梗死面积与END的发生风险存在密切关系，这可能是因为大面积脑梗死病灶内水肿组织压迫毛细血管，在溶栓治疗过程中，脑部侧支循环开放进而水肿体积减小，此时受损的毛细血管容易破裂，导致END的发生。对于大面积脑梗死患者而言，在溶栓治疗前要充分评估，并定期进行颅脑影像学检查，以降低END的发生风险[13]。此外本研究还发现，NLR是静脉溶栓后END的独立危险因素，既往研究表明[14]，NLR与溶栓治疗后死亡相关，NLR>3.83患者死亡风险较相对应的患者明显减少，这可能是由于NLR水平与金属基质蛋白酶-9(metal matrix proteinase-9，MMP-9)的释放有关，而MMP-9对神经损伤调节具有重要作用，且与静脉溶栓治疗患者预后独立相关。

综上所述，本研究建立的列线图风险模型具有较好的额预测能力，溶栓前患者年龄、收缩压、NIHSS评分、大面积脑梗死及NLR是影响患者发生END的独立危险因素，临床上需要警惕。