Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者治疗前血清肿瘤标志物与分子分型临床病理学特征的相关性研究

郭剑辉,王 骞

(1.内蒙古呼和浩特市第一医院普外三科,内蒙古 呼和浩特 010030 2.内蒙古医科大学第一附属医院检验科,内蒙古 呼和浩特 010050)

2017年中国国家癌症中心、中国医学科学院、北京协和肿瘤医院等机构联合发布了中国恶性肿瘤的分析报告中乳腺癌位居女性发病第1位[1]。临床表现和乳腺彩超和或钼靶X线的影像学检查是乳腺癌的诊断依据，但诊断金标准仍是穿刺活检或标本组织的病理学检查[2]。随着应用分子生物学诊断技术诊断的应用,美国临床肿瘤学会(ASCO)在更新的建议中提出乳腺癌分子亚型(LuminalA型、LuminalB型、HER-2过表达型、三阴型)可指导临床病理分期并促进乳腺癌的个体化治疗。本研究拟回顾性分析Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者治疗前CEA、CA153和CA125血清学水平与分子分型、临床病理特征间的的相关性。

1 资料与方法

1.1临床资料:收集2016年1月至2020年12月间就诊于内蒙古医科大学第一附属医院乳腺癌患者457例，回顾性分析收集其住院期间的肿瘤分子标记物血清学水平，结合临床病理因素、临床病理分期、分子分型等资料。根据2017年美国癌症研究联合会(AJCC)发布的第八版病理分期，组织学分级标准采用Nottingham分级系统。本研究获医院伦理委员会批准。入选标准：组织病理学确诊为乳腺癌；原发乳腺癌；均检测其治疗前CEA、CA153、CA125血清学水平，标本均接受免疫组化检验以及完整的临床资料；未经过任何化疗、放疗及靶向治疗等；均被确诊为Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌。排除标准：原位癌及IV期乳腺癌患者；临床病理信息无法获得的患者；合并有其他系统恶性肿瘤的患者。

1.2指标检测

1.2.1血清标志物检测:受检者均于清晨空腹抽取静脉血取上清检测CA125、CEA、CA153水平，使用全自动电化学发光免疫分析仪检测(厂家：瑞士罗氏公司；型号：Roche EleesysE601)。所有试剂盒均为配套试剂。正常参考值CEA<5ng/mL、CA153<25U/mL和CA125<35U/mL。

1.2.2分子分型检测:采用免疫组化法检测ER、PR、HER-2、Ki-67进行分型，实验所需ER、PR、Her-2、ki-67单克隆抗体、生物标记二抗和抗体稀释液均购自内蒙古金源康生物工程有限公司。根据2010年美国临床肿瘤学会(ASCO)及美国病理医师学院发布的指南中的阳性判断标准：雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)阳性均定义为肿瘤细胞核着色≥1%；人表皮生长因子受体-2(HER-2)阳性定义为免疫组化+++(>30%浸润性癌细胞膜呈全周的强着色)或HER2免疫组化++(至少10%肿瘤细胞有完整的细胞膜染色)，原位杂交检测HER2/CEP17比值>2.2；Ki67阳性定义为癌细胞核着色阳性细胞≥14%。2011年St.Gallen国际共识将乳腺癌进行分子分型：Luminal A型(ER-+和/或PR+，HER-2-，Ki-67<14%)：Luminal B型(ER+和/或PR+，HER-2+或ER+和/或PR+，HER-2+，Ki-67≥14%)；HER-2扩增型(ER-和PR-，HER-2+)；三阴型(ER-、PR-和HER-2)。

1.3统计学分析:采用SPSS20统计软件进行医学统计学分析。对CA153、CA125、CEA的血清学水平与肿瘤分子分型、临床病理因素间的相关性采用卡方检验和Fisher精确概率法进行单因素分析，采用多元Logistic回归分析确定影响CEA、CA153、CA125血清学水平变化的独立因素。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者临床病理特征:457例Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者的年龄构成比为50岁以下者194例(42.45%)，50岁以上者263例(57.55%)；肿瘤小于2cm的患者313例(68.49%)，2cm及以上者144例(31.51%)；组织学Ⅰ级患者有40例(8.75%)，Ⅱ级患者296例(64.77%)，Ⅲ级患者121例(26.48%)；无淋巴

结转移的患者312例(68.27%)，由淋巴结转移的患者145例(31.73%)；AJCC分期为I期患者有89例(19.48%)，Ⅱ期患者有256例(56.02%)，Ⅲ期患者有112例(24.50%)。ER受体阴性的患者155例(33.92%)，ER受体阳性302例(66.08%)，PR受体阴性135例(29.54%)，PR受体阳性322例(70.46%)，HER-2受体阴性335例(73.30%)，HER-2受体阳性122例(26.70%)，Ki67(%)≥14占比居多352例(77.02%)，<14的患者105例(22.98%)，而分子分型中LuminalA型117例(25.60%)，LuminalB132例(28.88%)，HER-2+型94例(20.57%)，三阴型114例(24.95%)；肿瘤标志物CEA<5ng/mL者437例(95.62%)，≥5ng/mL20例(4.38%)，CA153<25U/mL者423例(92.56%)，≥25U/mL者34例(7.44%)；CA125<35U/mL者432例(94.53%)，≥35U/mL者25例(5.47%)，结果见表1和表2。

表1 457例Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者的临床病理特征

表2 457例Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者的临床病理特征

2.2血清CEA、CA153、CA125水平与分子亚型之间的相关性:肿瘤标志物CEA在不同分子分型中LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、Triple-negative型间差异有统计学意义(χ2=8.896，P<0.05)，并且CEA<5ng/mL的例数多于CEA≥5ng/mL的例数；CA153在LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、Triple-negative型间差异有统计学意义(χ2=8.201，P<0.05)，并且CEA<25U/mL的例数多于CEA≥25U/mL的例数，见表3。

表3 457例Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者血清CEA CA153 CA125水平与分析分型的相关性

2.3血清CEA、CA153、CA125水平与临床病理特征间的相关性:血清CEA水平与临床病理因素的单因素分析结果表明，CEA的阴、阳性结果在不同年龄层(<50岁、>50岁)患者之间的差异有统计学意义(χ2=8.201，P<0.05)，在肿瘤大小间(<2cm、≥2cm)的差异有统计学意义(χ2=18.331，P<0.05)，在淋巴结是否转移间的差异有统计学意义(χ2=18.084，P<0.05)，HER-2受体阴、阳性间的差异有统计学意义(χ2=5.803，P<0.05)；CA153的血清学水平在不同年龄层、肿瘤大小、组织学分级(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级)、淋巴结是否转移、ER受体阴阳性、PR受体阴阳性间的差异均有统计学意义；CA125的血清学水平在肿瘤大小、淋巴结转移与否间的差异均有统计学意义，见表4～6。

表6 457例Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者血清CA125与临床病理特征的相关性n(%)

3 肿瘤标志物水平与分子亚型，临床病理特征间的多因素分析

3.1CEA水平与分子亚型、临床病理特征的多因素分析:影响乳腺癌患者治疗前肿瘤标志物CEA血清学水平变化的独立危险因素有年龄、肿瘤大小、淋巴结转移和HER-2受体表达(P<0.05),结果见表7。

表7 CEA水平与分子亚型临床病理特征间的多因素Logistic回归分析

3.2CA153水平与分子分型、临床病理特征间的多因素分析:患者年龄>50岁、肿瘤大小≥2cm、淋巴结转移(N1)在治疗前出现CA153的血清学水平升高的分险更高,结果见表8。

表8 血清CA153水平与分子亚型临床病理特征间的多因素Logistic回归分析

3.3CA125水平与分子亚型、临床病理特征间的多因素分析:统计分析结果表明，淋巴结转移(N1)和PR受体阴性的患者在治疗前出现CA125血清学水平升高的可能性更高(P<0.05)，结果见表9。

表9 血清CA125水平与分子亚型临床病理特征间的多因素Logistic回归分析

4 讨 论

乳腺癌是高度异质性肿瘤，个体病理特征(肿瘤标志物的表达水平、肿瘤大小、组织学类型、临床分期、淋巴结转移状态、分子分型表达等)与疗效及预后相关[3]。

本研究选取Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者基于以下原因：①随着乳腺检查的普及与重视，乳腺癌患者多以早期和中期为主；②不同病理组织类型患者的临床病理特征差异大。研究中457例Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌患者治疗前CEA、CA153、CA125的血清学水平升高比例相近(约4.38%～7.44%)，与文献中的研究结果有差异[4],CA153的血清学水平在乳腺癌患者的临床分期的比例逐步升高(从10%升至70%)[5]。本次研究肿瘤标志物血清水平偏低可能与随着我国医疗水平的提升、健康知识的普及、前来就诊的多为早期乳腺癌患者相关。740例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者中分别出现术前CA153和CEA水平升高的有92例(12.4%)和79例(10.7%)，比本次研究结果略高；肿瘤大小(>5cm)、淋巴结转移(94个)和分期较晚(Ⅲ期)与术前两者水平升高相关,而本次研究结果中患者年龄>50岁、肿瘤大小≥2cm患者在治疗前出现CA153和CEA的血清学水平升高的分险更高。Lee[6]等对1681例术前CA153和CEA水平升高的乳腺癌患者的相关性研究发现肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期是其独立影响因素，其中176例(10.5%)和131例(7.8%)患者出现术前CA153和CEA水平的升高，肿瘤较大(≥2cm)和伴有淋巴结转移(N1)时治疗前的CEA、CA153、CA125水平均较高。本研究中HER-2受体阳性的乳腺癌患者在治疗前出现CEA血清学水平也是更高。Wu等[7]的研究报告中发现术前血清CEA和CA153水平与原发肿瘤大小和腋窝淋巴结状态相关，与本研究结果一致；而本次研究中LuminalA型2例(1.71%)在CEA阳性患者中最低。Nam S.E[8]等回顾性分析149238例在2000年1月至2015年12月期间接受乳腺癌手术的患者中，CEA水平升高是HER2亚型患者的唯一的独立预后因素；三阴性乳腺癌患者术前CEA和CA153水平升高并不是影响预后的重要因素。黄亮亮[9]等报道了553例患者中预后较好的Luminal A型仅112例(20.3%)，而Luminal B型234例(42.3%)，HER-2过表达型82例(14.8%)，三阴性型125例(22.6%);而本次研究中LuminalA型117例(25.60%)，LuminalB132例(28.88%)，而HER-2+94例(20.57%)，T三阴型114例(24.95%)，两者分布比例有所差异，可能与受检测方法、地区差异、生活环境等影响因素有关。综合国内外研究[10]结果大部分早期乳腺癌检测出LuminalA型，其疾病进展相对缓慢；高龄患者在luminal B型中较常见，临床分期各异；较晚临床分期多出现于HER-2型，其恶性程度高，淋巴结的转移也较常见；三阴型乳腺癌在年轻且绝经患者中居多，临床分期晚。

肿瘤标志物水平、分子分型的差异均对乳腺癌的发展、方案的制定、治疗效果及患者的预后影响较大，将肿瘤标志物血清学水平与分子分型和病理学特征结合为乳腺癌患者的个体化治疗给予指导。