亚低温治疗对机械取栓术后急性大面积半球脑梗死病人神经功能及血清NSE、S100-β蛋白水平的影响

薛 萌，程 涛，陈丽薇，杨延洁，刘 亮，杨静志

大面积半球脑梗死(large hemispheric infarction，LHI)指因颈内动脉或大脑中动脉近端闭塞而引起的前循环全部或部分梗死，占所有幕上缺血性脑卒中的10%[1]，是幕上缺血性脑卒中的最恶性类型，该事件可引起继发性脑水肿，严重者可导致脑疝形成[2]。虽然2018年DAWN研究[3]和DEFUSE 3研究[4]将颈内动脉或大脑中动脉近端闭塞的血管内治疗的时间窗拓展至16～24 h，降低了大面积半球脑梗死的发生率，但部分病人在治疗后仍出现无效灌注及再灌注损伤等相关并发症，难以避免大面积半球脑梗死的发生。去骨瓣减压术可以直接降低颅内压，最终降低17%～36%的死亡率[5-6]。尽管在症状出现后48 h内的大面积半球脑梗死病人进行去骨瓣减压术已被证明是明确获益的，但并非所有的病人都可以很快接受手术。另外既往常规服用抗血小板或抗凝药物的病人手术过程中会增加出血的风险，这些因素都限制了其临床应用[7]。有报道称只有0.3%的缺血性脑卒中病人符合去骨瓣减压术标准[8]。在保守治疗中除药物治疗外，有研究称亚低温治疗有减轻脑水肿、降低颅内压的作用[9]。为进一步探讨亚低温治疗对机械取栓术后选择药物保守治疗的急性大面积半球脑梗死病人的影响，本研究以46例急性大面积半球脑梗死病人为研究对象，旨在观察亚低温治疗对病人神经功能及血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、中枢神经特异性蛋白(S100-β)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2020年2月收治的56例急性大面积半球脑梗死病人作为研究对象。所有病人均为发病24 h内，符合急性大面积半球脑梗死的诊断标准[10]，且符合DAWN或DEFUSE 3研究中的诊断标准[3-4]，均进行了急诊机械取栓术，术后脑梗死溶栓血流分级(TICI)均为2b以上，术后24 h复查头颈部CT血管造影(CTA)，有颅内外支架植入的病人支架均通畅。术后即刻、24 h后以及72 h后复查头颅CT，排除梗死后出血转化者，心、肝、肾功能不全者，发病3个月前有手术史，转外科行去骨瓣减压手术者。将入选病人分为治疗组与对照组，每组28例。对照组，男16例，女12例；年龄55～82(72.25±4.43)岁；合并高血压15例，糖尿病4例，二者均合并4例，合并其他疾病2例；发病距入院治疗时间为(12.81±1.58)h。治疗组，男18例，女10例；年龄62～85(70.34±3.21)岁；合并高血压13例，糖尿病6例，二者均合并3例，合并其他疾病3例；发病距入院治疗时间为(13.32±1.43)h。两组性别、年龄、合并症等临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，病人家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 常规给予脱水降颅压、抗血小板聚集、改善循环、保护脑细胞、营养支持、调控血压、调控血糖以及维持水电解质平衡等治疗。

1.2.2 治疗组 在对照组的基础上运用Cool Gard血管内热交换仪进行血管内热交换降温操作以达到亚低温治疗目的。具体操作方法：从股静脉置入8.5F的ICY热交换导管到达下腔静脉，共有3腔，其中，2个用于注入和导出冷却生理盐水，通过与血液接触而进行热交换，另一腔进行常规液体输注。将温度探头导尿管放至膀胱，与热交换器相连接，依据膀胱温度调节盐水输入腔内温度，最终对病人核心温度进行调控。2～4 h诱导低温至33～35 ℃，维持目标温度24～72 h，进行主动控制复温，每12～24 h升高0.5 ℃，在48 h内缓慢达到常温，若出现寒战，给予咪达唑仑或右美托咪定，若效果不佳再联合肌松药物[11]。监测病人生命体征，在亚低温治疗前、目标温度达标时、亚低温治疗结束时和复温结束时监测病人血常规、凝血功能、肾功能、电解质、脂肪酶、淀粉酶、血气指标、心电图。了解有无心律失常、血小板减少、凝血功能异常、胰腺炎、肺炎以及电解质失衡等并发症，出现时及时进行复温及治疗干预。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗后72 h、治疗后2周运用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分、Fugl-Meyer评分、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分对病人神经功能、运动功能、昏迷程度进行评估。测定颅内压、血清NSE、S100-β水平。

2 结 果

出院后随访，治疗组死亡6例，2例因寒战控制不理想而提前复温，失访1例；对照组死亡8例。

2.1 两组NIHSS、Fugl-Meyer、GCS评分比较 治疗后72 h、治疗后2周，两组NIHSS评分均较治疗前降低(P<0.05)，治疗后2周，两组NIHSS评分均较治疗后72 h降低(P<0.05)，且治疗组治疗后72 h、治疗后2周NIHSS评分均低于同期对照组(P<0.05)。详见表1。治疗后72 h、治疗后2周，两组Fugl-Meyer评分及GCS评分均较治疗前升高(P<0.05)，治疗后2周，两组Fugl-Meyer评分及GCS评分均较治疗后72 h升高(P<0.05)，且治疗后72 h、治疗后2周，治疗组Fugl-Meyer评分及GCS评分均高于同期对照组(P<0.05)。详见表2、表3。

表1 两组治疗前后NIHSS评分比较(±s) 单位：分

表2 两组治疗前后Fugl-Meyer评分比较(±s) 单位：分

表3 两组治疗前后GCS评分比较(±s)

2.2 两组治疗前后颅内压比较 治疗后72 h，两组颅内压均较治疗前升高(P<0.05)，治疗后2周，两组颅内压均较治疗后72 h降低(P<0.05)，治疗后72 h、治疗后2周，治疗组颅内压均较同时期对照组降低(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后颅内压比较(±s) 单位：mmHg

2.3 两组血清NSE、S100-β蛋白水平比较 治疗前两组血清NSE、S100-β蛋白水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后72 h、治疗后2周，两组血清NSE、S100-β蛋白水平均较治疗前降低(P<0.05)，治疗后2周，两组血清NSE、S100-β蛋白水平均较治疗后72 h降低(P<0.05)，且治疗组治疗后72 h、治疗后2周血清NSE、S100-β蛋白水平均明显低于同期对照组(P<0.05)。详见表5、表6。

表5 两组治疗前后NSE比较(±s) 单位：μg/L

表6 两组治疗前后S100-β蛋白比较(±s) 单位：μg/L

3 讨 论

急性脑梗死机械取栓的五大临床试验奠定了机械取栓在大动脉闭塞治疗中的优势地位[12]。2018年DAWN和DEFUSE 3试验再次将机械取栓的时间窗扩展至16～24 h。因颈内动脉或大脑中动脉近端急性闭塞而出现半球脑梗死的病人往往发病急、症状重、进展快，病人多在起病初期就会入院治疗，这类病人多进行了机械取栓治疗。但在机械取栓治疗前就有较大面积梗死以及各种原因导致的无效复流，最终出现大面积半球脑梗死在取栓中并不少见。大面积半球脑梗死会引起恶性脑水肿，脑组织移位，发生脑疝[13]。去骨瓣减压术能降低此类病人的病死率[14]，但有研究表明，去骨瓣减压术对60岁以上的病人神经功能的改善作用是有限的，对于大面积半球脑梗死病人中老年病人是否获益仍有争议[15]。同时，因为其有创性、风险性，需多学科合作，国内大面积半球脑梗死病人选择去骨瓣减压术不足14%[16]。在保守治疗中亚低温治疗能通过抑制氧自由基、减少细胞毒性、降低代谢，起到神经保护的作用，最终减轻脑水肿，降低颅内压，在临床中应用越来越多。一项大面积半球脑梗死病人的随机对照研究结果提示，去骨瓣减压术联合亚低温治疗能明显改善病人6个月后的神经功能预后，且未增加不良反应[17]。有研究发现，急性脑梗死病人进行动脉溶栓联合亚低温治疗与单纯动脉溶栓相比，能降低病人的NIHSS评分及改良Rankin量表评分，降低脑出血转化发生率，同时未增加肺部感染、消化道出血的发生率[18]。有研究将33例大面积半球脑梗死病人随机分为亚低温组(16例)和对照组(17例)，亚低温组在脑梗死症状出现的48 h内进行目标温度管理，目标为33 ℃或34 ℃，至少维持24 h，结果显示，亚低温组死亡8例，对照组死亡7例，差异无统计学意义(P>0.05)，死亡的主要原因为颅内压过高引起脑疝；与对照组相比，亚低温组病人神经功能预后更好[19]。说明亚低温治疗并不能降低大面积半球脑梗死病人的死亡率，但可能改善幸存者的神经功能。

本研究结果显示，机械取栓术后大面积半球脑梗死病人经亚低温治疗后，NIHSS评分较治疗前降低，Fugl-Meyer评分及GCS评分均较治疗前升高，治疗组较对照组改善更明显。血清NSE及S100-β蛋白在脑组织中表达丰富，NSE多分布于神经元胞质及神经内分泌细胞中，当脑部发生损坏时，被释放至细胞外及脑脊液中，透过损坏的血脑屏障进入血液，因此，血清NSE被认为是反映脑实质损坏的敏感性指标之一，两者呈正相关[20-21]。S100-β蛋白主要存在于星形细胞、少突胶质细胞中，研究发现当脑损伤时S100-β被大量释放入脑脊液并进入血液中，过量表达加重了脑出血、脑梗死对脑组织的破坏，其水平反映了脑损伤的严重程度[22]。治疗后72 h两组颅内压较治疗前升高，这与大面积半球脑梗死病人病理改变有关；但治疗后2周两组颅内压明显降低，且治疗组低于对照组。治疗后，治疗组血清NSE、S100-β蛋白水平低于对照组。这可能是由于亚低温减轻了缺血脑组织损坏后的炎症反应，减少了自由基的产生，改善了血脑屏障的通透性，起到减轻脑水肿，降低颅内压的作用，同时挽救了一部分潜在的缺血半暗带，减少了神经细胞的凋亡，使神经功能有一定恢复，改善了远期预后。本研究中治疗组有2例寒战控制不理想而提前复温，但均没有出现其他明显不良反应，说明亚低温治疗是相对安全的。治疗组死亡率较低的原因可能为：在血管内治疗中发现入组病人的侧支代偿血管美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会(ASITN/SIR)侧支循环分级大多为3级或4级，这在一定程度上减轻了脑水肿的发生，同时病人年龄大多较高，脑萎缩较重，以上因素均会降低脑疝的形成概率。

综上所述，亚低温治疗对机械取栓术后急性大面积半球脑梗死病人治疗效果较好，可改善病人神经功能，降低血清NSE及S100-β蛋白水平。