雷珠单抗与康柏西普玻璃体注射治疗糖尿病性黄斑水肿疗效比较*

沈华墨，高志勇

（广东省河源市人民医院，广东 河源 517000）

糖尿病性视网膜病变（DR）为糖尿病患者常见的血管性并发症，血液渗漏造成黄斑区液体积存，继发水肿，引发糖尿病性黄斑水肿（DME），使黄斑中心凹厚度增加，影响视力，严重者将失明，及时控制黄斑水肿，对于提高视力具有重要意义［1］。DME与血管内皮生长因子（VEGF）过量表达密切相关，抗VEGF已广泛用于治疗DME，临床疗效良好［2］。雷珠单抗为常用抗VEGF药，能与VEGF特异性结合，抑制黄斑区血管生成，缓解水肿，疗效显著，安全可靠，但半衰期较短，需要持续注射，成本高［3］。康柏西普为我国自主研发的抗VEGF新型融合蛋白，结合靶点更多，注射次数少，成本低，疗效好，且并发症少［4］。本研究中比较了雷珠单抗与康柏西普治疗DME的临床疗效，并探讨了影响患者黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）变化的因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合美国糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）制订的DME诊断标准［5］；经光学相干断层成像（OCT）检查，并结合眼底血管造影检查确诊；符合糖尿病诊断标准［6］；意识清醒，配合治疗。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：其他眼部疾病或眼部手术、激光病史；中高度的近视或远视；非糖尿病导致的黄斑水肿；合并其他脏器严重功能障碍；精神疾病；屈光介质混浊；对本研究拟用药物过敏。

病例选择与分组：选取我院2019年3月至2020年3月收治的DME患者86例（86只眼），按随机双盲法分为A组和B组，各43只眼。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝43）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝43）

1.2 方法

术前3 d连续使用复方托吡卡胺滴眼液（广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂，国药准字H20063360，规格为每瓶5 mL∶托吡卡胺25 mg：盐酸去氧肾上腺素25 mg）滴眼，散大患眼瞳孔，取仰卧位，术前常规铺巾、消毒，以盐酸丙美卡因滴眼液（s.a.ALCON－COUVREUR n.v.，国药准字HJ20160133，规格为每支15 mL∶75 mg）行眼表面麻醉，开睑器开睑，用生理盐水冲洗结膜囊。A组用注射器抽取雷珠单抗注射液［Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册证号S20170003，规格为每支0.20mL（10 mg／mL）］0.05 mL，B组用注射器抽取康柏西普眼用注射液［成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格为每支0.20 mL（10 mg／mL）］0.05 mL，于“8点位”距角膜缘约3～4 mm的平坦处沿球心方向垂直进针，将药物注射到眼球玻璃体腔内，注射后静置1 min退针，以无菌棉棒压迫针孔。所有患者术前、术后均予妥布霉素滴眼液（s.a.ALCON－COUVREUR n.v.，进 口 药 品 注 册 证 号H20140811，规格为每支5 mL∶15 mg）滴眼，以预防感染，用无菌眼贴包扎。分别于第1，2，3，6个月进行第1，2，3，4次注射，根据患者OCT检查结果及视力情况按需治疗。所有操作均由同一位熟练医师完成，治疗后第1，2，3，6个月随访。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：治疗后第6个月统计所有患者球结膜下出血、一过性高眼压、白内障、眼内炎等并发症发生情况。分别于治疗前及治疗后第1，2，3，6个月随访时采用标准对数视力表测量最佳矫正视力（BCVA），采用Cirrus HD－OCT型光学相干断层扫描仪（德国Zeiss公司）测量直径1 mm的CMT，计算治疗后第1个月的CMT变化值。改善率（%）＝（CMT治疗后－CMT治疗前）／CMT治疗前×100%。改善率≥30%为达标，统计达标情况。

疗效判定：治疗后第6个月评估临床疗效［7］。显效，视力明显提升，黄斑水肿明显消退；有效，视力有所提升，黄斑水肿有所消退；无效，视力无提升，甚至下降，黄斑水肿未消退，甚至加重。总有效＝显效＋有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验，临床疗效采用秩和检验；计量资料以±s表示，行独立样本t检验。多因素分析采用二元Logistic回归分析；采用重复测量数据的方差分析两组的组间差异性及各时间点测量值的时间差异性，行LSD－t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及并发症

A组与B组患者的临床总有效率相当（97.67%比95.35%，P＞0.05），并发症发生率相当（13.95%比16.28%，P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者临床疗效及并发症发生情况比较［例（%），n＝43］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and the incidence of complications between the two groups［case（%），n＝43］

2.2 BCVA及CMT

两组患者治疗后1，2，3个月的BCVA和CMT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与A组比较，B组治疗后6个月的BCVA显著升高，CMT显著降低（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗前后BCVA及CMT比较（±s，n＝43）Tab.3 Comparison of BCVA and CMT between the two groups before and after treatment（±s，n＝43）

表3 两组患者治疗前后BCVA及CMT比较（±s，n＝43）Tab.3 Comparison of BCVA and CMT between the two groups before and after treatment（±s，n＝43）

注：与A组同时点比较，*P＜0.05。Note：Compared with those in group A at the same time points，*P＜0.05.

项目BCVA治疗前0.28±0.090.26±0.08治疗后1个月0.40±0.070.38±0.08治疗后2个月0.53±0.100.51±0.09治疗后3个月0.64±0.140.65±0.13治疗后6个月0.64±0.110.74±0.12*组别A组B组F值P值A组B组F值P值F时点＝287.588，F交互＝7.674，F组间＝0.462 P时点＝0.000＜0.001，P交互＝0.000＜0.001，P组间＝0.498＞0.05 CMT（μm）482.63±48.61473.93±47.78350.72±35.76346.64±34.74294.42±29.29288.96±28.59241.47±25.06234.93±23.15240.75±22.87216.71±21.94*F时点＝1201.279，F交互＝6.403，F组间＝3.186 P时点＝0.000＜0.001，P交互＝0.000＜0.001，P组间＝0.078＞0.05

2.3 CMT变化达标影响因素

单因素分析：治疗1个月后，CMT变化达标的患者共62例，纳入达标组；未达标的24例患者纳入未达标组。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、水肿分期、合并高脂血症比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与未达标组比较，达标组的DME病程显著缩短（P＜0.05）；复合型水肿、合并高血压、未使用胰岛素、基线CMT＜500μm、基线BCVA＞0.3的未达标率分别为87.50%，70.83%，58.33%，70.83%，66.67%，显著高于达标组的61.29%，46.77%，29.03%，29.03%，29.03%（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组患者CMT变化达标的单因素比较（n＝62）Tab.4 Univariate comparison of standard reaching of CMT changes between the two groups（n＝62）

多因素Logistic回归分析：将单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量，CMT变化是否达标作为因变量，建立二元Logistic回归模型。Logistic回归分析结果显示，复合型水肿、基线CMT＜500μm、基线BCVA＞0.3、DME病程长是CMT变化未达标的独立影响因素（P＜0.05）。详见表5。

表5 患者CMT变化达标多因素Logistic回归分析Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of standard reaching of CMT change in patients

3 讨论

DME常继发于DR，是导致视力障碍的主要原因，发病率逐年上升，若不及时、有效治疗，会对视力造成严重影响，甚至失明［8］。传统的激光光凝术及糖皮质激素对于DR有一定疗效，但其明显的副作用限制了其临床应用。VEGF与DME的发生、发展密切相关［9］，VEGF为血管生成因子，高血糖导致的毛细血管病变、视网膜屏障功能破坏、低氧诱导VEGF过表达，可导致视网膜血管内皮细胞增殖和新生血管形成，增加视网膜血管通透性，破坏血－视网膜屏障，导致黄斑下液体积聚，使视网膜增厚，形成DME，故抗VEGF药物成为治疗DME的新选择［10］。

雷珠单抗是人源化重组单克隆抗体，对人VEGF－A亚型有较高亲和力，抑制VEGF－A活化所诱导的血管内皮细胞的增殖，抑制VEGF－A与其受体结合，抑制血管渗漏及新生血管形成，迅速而有效地消除水肿，改善视力，与其他抗VEGF药物相比能更有效减小CMT［11－12］。康柏西普是由我国自主研发、由VEGF受体的决定簇与人免疫球蛋白G结合形成的人源化重组融合蛋白，能与VEGF－A，VEGF－B，PIGF等多种亚型结合，较其他抗VEGF药物具有更多的结合靶点［13］。据报道，康柏西普能达到与雷珠单抗相当的疗效及安全性［14］。本研究中，在DME的短期疗效中，康柏西普的临床总有效率及并发症发生率与雷珠单抗相近，两组患者治疗后1～3个月的BCVA和CMT均明显改善，A组治疗第6个月的BCVA和CMT均显著优于B组。提示康柏西普与雷柏单抗短期疗效相当，而其长期疗效更优，可能与其半衰期更长有关，可减少注射次数，降低感染风险及并发症发生率。

抗VEGF药物患者的视力改善及水肿消退程度有所不同，可能受多种因素影响。CMT可直接反映黄斑区水肿是否消退，其变化作为判断黄斑水肿改善情况的指标。研究结果发现，未遵医嘱使用胰岛素的DME患者CMT未达标率显著高于使用胰岛素的患者，可能是未使用胰岛素导致血糖升高，而高血糖水平能激活葡萄糖代谢多元醇途径，导致体内活性氧积累，引发机体氧化应激反应，破坏周细胞及内皮细胞的连接，增加血－视网膜屏障的通透性，从而降低疗效［15］。DME病程较长患者的CMT变化达标情况显著低于病程短的患者，可能是VEGF长期过表达使视觉相关的神经和血管细胞处于缺血缺氧和炎性反应状态，导致不可逆损伤，从而影响疗效。因此，还需辅以其他促进细胞修复的药物治疗。本研究结果显示，基线BCVA＞0.3与CMT＜500μm的患者达标率较低，是黄斑水肿消退的独立危险因素，提示患者基线BCVA＞0.3与CMT＜500μm时虽采用抗VEGF药物治疗疗效显著，但抗VEGF药物的效果－成本过高，可酌情考虑其他治疗方案，或降低抗VEGF药物的注射次数，并辅以激光光凝术及糖皮质激素治疗，降低治疗成本。

综上所述，康柏西普与雷珠单抗治疗DME具有相当的短期疗效，康柏西普的长期疗效更优，具有良好的临床价值，且成本较低。复合型DME、基线CMT＞500μm、基线DCVA＜0.3的DME患者推荐使用抗VEGF药物治疗。