代谢相关脂肪性肝病的诊治研究进展

陈红莉，冯洁，段杨丽

（桂林市人民医院 消化内科，广西 桂林 541002）

0 引言

近年来，随着肥胖和代谢综合征的患患者数日益增多，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）的发病率呈逐年上升趋势，它不仅是越来越多的肝硬化和肝癌等疾病发生的主要病因，而且与代谢综合征和2型糖尿病互为因果关系，严重危害了人类健康，给个人和社会医疗保健系统带来了巨大的经济负担。因此，为了有效开展MAFLD 早期筛查工作，需要提高临床医师对该病的诊治能力。

1 定义

定义除外酒精或其他肝功能损害因素所致的脂肪性肝病，即“非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）”这个概念，是Ludwig 在1980 年最早提出的。该病具有很大的异质性体现在自然史、临床症状、非侵入性诊断及临床药物试验效果[1-2]。由于该疾病的定义强调饮酒种类及其摄入量、酒精作用对个体的差异性及强调排除可能的病因等，存在一定的缺陷，因此将所有具有多种不同疾病驱动因素的患者都归为NAFLD 会对临床诊治决策产生负面影响。为了解决上述NAFLD 定义问题，2020 年初由Eslam 等[3]30 位国际专家共同发布共识声明建议，为了确定与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病的诊断，命名为“代谢相关脂肪性肝病”(MAFLD)更适合该类疾病。它是建立在代谢功能障碍基础的肯定性诊断标准，不考虑饮酒或合并其他肝脏疾病情况，不再是一种排除诊断。新的诊断标准除了满足超重/肥胖、2 型糖尿病、代谢功能障碍这三项标准中的一项外，还必须要有肝脏组织学或无创检查提示肝脏脂肪变性的证据。新定义还明确了隐源性肝硬化不再包括MAFLD 相关肝硬化，并制定了诊断MAFLD 相关肝硬化的新标准。最近一项来源于美国第三次全国健康和营养检查调查数据表明，与之前的NAFLD 标准相比，MAFLD 定义更切合实际，并且具有更高的识别高危患者的能力[4]。另外，如果符合MAFLD 诊断标准的患者同时伴有药物性、酒精性、病毒感染或自身免疫性因素导致的其他肝病，可以诊断为具有双重或多重病因的脂肪性肝病或MAFLD 合并其他肝病。

2 流行病学

最近一项来自亚洲237 项研究的系统回顾和荟萃分析表明，该地区的MAFLD 总患病率为29.62%(95%CI 28.13-31.15)，年发病率为50.9例/1000人年(95% CI 44.8-57.4)[5]。2015～2017 年孟加拉国2782 人参与横断面研究表明，该国约有三分之一的人口患有MAFLD，其中体重指数较高者、糖尿病患者、中年人、已婚者和农村妇女患MAFLD 的风险高于其他人群[6]。亚太地区拥有全球一半以上的人口，虽然在教育、政治以及经济的发展规模各个国家相差较大，但同样都存在着膳食高热量、结构不合理等不健康饮食习惯、久坐不动和体力活动缺乏的不健康生活方式。与其他富裕国家相类似，这种变化必然会导致代谢健康不良相关疾病的患病率上升。基于几项大型人群研究数据表明，亚太地区的MAFLD在过去三十年里给个人和社会医疗保健系统带来了负担数值呈指数级增长[7]。

3 危险因素

多年来的研究表明，人体质量指数提示超重/肥胖、腹型肥胖、2 型糖尿病、代谢综合征、高脂血症、胰岛素抵抗、富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构，以及久坐少动的生活方式等均为MAFLD 的患病危险因素。此外，高尿酸血症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、肌少症、红细胞增多症、睡眠呼吸暂停综合征及多囊卵巢综合征亦是MAFLD 发生和发展的独立危险因素[1]。有学者[8]研究发现，在MAFLD 人群中，有19.2%的人属于瘦型和40.8%的人属于非肥胖型。尽管超重或肥胖与MAFLD 的发生和发展密切相关，但未达到超重指标的轻微体重增加亦是发生代谢性疾病和MAFLD 的重要决定因素。正如这些数据所预期的那样，2 型糖尿病患者中MAFLD的全球患病率为55.5%，晚期肝脏纤维化出现在了其中10%～20%的患者身上[9]。因此，应考虑对高危人群通过腹部超声检查进行MAFLD 的筛查。

4 诊断和评估

通过病理组织学或影像学检查来检测肝脏脂肪变性是诊断MAFLD 的关键。肝脏组织学检查虽是诊断MAFLD 金标准，但由于它属于侵入性操作，有导致严重并发症可能，所以该项有创检查不推荐常规进行。通常建议在评估疾病严重程度、诊断双重病因、无创检测结果不一致、减肥手术和胆囊切除术时和临床研究中需要进行病理检查等情况下进行肝脏组织学检查[10]。影像学检查属于无创检测手段，其目的包括确定MAFLD 的诊断、评估疾病严重程度、选择治疗方案、监测疾病进展和治疗反应。在临床工作中，腹部超声检查通常足以检测出肝脏脂肪变性，可作为诊断肝脂肪变的首选方法，但其诊断脂肪肝的灵敏度有限。瞬时弹性成像技术测量受控衰减参数是一种标准化的无创性肝脂肪变性检测方法，它比腹部超声检查诊断脂肪肝更敏感，且可以对肝脏脂肪变性进行定量诊断，可用于脂肪肝的早期诊断和筛查。随着核磁共振技术的发展，磁共振波谱成像和磁共振成像质子密度脂肪分数均可进行定量评估肝脂肪含量，且评估效果相当，后者临床实用性更强，是临床评估肝脂肪变的首选无创手段，被认为是量化肝脏脂肪的金标准，然而二者的缺点在于价格昂贵且需要特殊软件处理，可用于早期阶段的临床试验，不建议用于常规临床实践。目前仍无研究显示可以通过血液生物学检测来诊断脂肪肝，仅仅是在做大型流行病学调查才考虑使用血液生物学检测来协助脂肪性肝病的诊断。以上各种MAFLD 的无创检测手段均有一定的使用局限性，因此研究出更准确的非侵入性检测方法显得非常必要。

5 治疗

5.1 生活方式改变

生活方式的干预仍然是MAFLD 的一线和基础治疗。通过每天减少摄入500～1000kcal 热量的饮食来达到逐步减轻体重这一总体目标。减少心血管疾病发生的一级预防措施中推荐采用地中海式饮食，即低热量、低碳水化合物及低脂肪饮食，它在降低肝脏、心包内和胰腺脂肪方面优于低脂饮食[11]。一项针对2 型糖尿病患者的前瞻性研究证明高蛋白饮食（动物或植物）显著降低了肝脏脂肪，并降低了胰岛素抵抗和肝脏坏死严重的标志物[12]。加强运动亦是治疗MAFLD 的另一有效手段。建议运动时长为150min/周的中等强度运动或者每周3 天每天20min 的高强度运动；同时结合每周2～3 天的阻抗训练，每周＞2 天的柔韧性锻炼。患者的个人兴趣爱好和能否长期坚持是选择运动类型和持续时间所必须考虑的基础。在2002～2014 年期间对233676 名受试者进行的职业健康筛查研究证明，能有效降低脂肪肝新发生的风险或改善已有脂肪肝程度的运动方式为中高强度运动[13]。而阻抗训练对于MAFLD 中体能较差的或不能参加有氧运动的患者来说，是另一种运动治疗手段。多项研究表明，阻抗运动相比有氧运动而言，它是能以更少的能量消耗降低MAFLD 中的肝脏脂肪含量的运动方式。值得一提的是，对于有效降低肝酶指标、改善肝脂肪变性等方面，更为有效地治疗方案是饮食与运动的有效结合，而不是单独只采用其中任何一种。

5.2 药物治疗

降糖药物二甲双胍虽然不能改善肝酶学和肝脏组织学，但其可以改善MAFLD 患者的胰岛素抵抗，可降低合并2 型糖尿病的MAFLD 相关肝细胞癌的患病风险。吡格列酮在使用18 个月的后发现显著改善了糖尿病前期或2 型糖尿病的脂肪性肝炎患者的肝纤维化。但是治疗过程中出现的水肿、膀胱癌等严重副作用限制了吡格列酮的广泛使用。维生素E 可有效降低存在晚期肝纤维化的MAFLD 的肝功能衰竭、死亡等风险。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂可减少肝脏脂肪含量及改善肝脂肪变。对于合并高脂血症的MAFLD 患者均应建议服用他汀类药物预防心血管病。虽然他汀类药物不能改善MAFLD 患者的肝脏疾病，但是它能降低低密度脂蛋白水平，也就因此减少了这类人群心血管事件的发生。

5.3 手术治疗

减肥手术一般是在饮食、运动和药物治疗效果不理想的情况时考虑采用的治疗方式，它的作用是改善肝纤维化和减轻肝脏脂肪变性程度。目前尚不清楚对MAFLD 和人体质量指数≤35kg/m2[≤30kg/m2的亚洲人]患者进行减重手术的可行性，需要更多的结果来支持这一做法。近年来，除传统减肥手术外，内镜减肥和代谢疗法已成为治疗肥胖和2 型糖尿病的安全有效的方法，包括胃内球囊和内镜袖状胃成形术。微创手术与传统减肥手术相比，具有创伤小、安全性高的优点，是手术治疗MAFLD 的另一种方式选择。有学者[14]认为可能有长期改善MAFLD 作用的方式为内镜袖状胃成形术，并证实了胃内球囊在短时间内有改善MAFLD一些参数指标的作用。尽管如此，内镜减肥和代谢疗法在MAFLD 中的带来的预期益处仍需要在今后的随机对照试验中进行进一步评估。另外，操焱焱等[15]学者通过研究证实，栓塞胃左动脉减肥术作为一种新兴的微创手术，亦是具有潜力的一种减肥方式，它能在短期内取得较好的疗效，安全性高，操作简便。

6 小结

综上所述，随着MAFLD 发病率逐渐升高且患患者群年轻化，已成为临床工作当中不可忽视的疾病。在超重/肥胖、2 型糖尿病和代谢综合征等高危人群中进行MAFLD 筛查，能帮助早期发现、诊断及治疗MAFLD。MAFLD 的无创检测手段多样，但都存在一定的局限性，超声检查仍是诊断MAFLD 的首选检查，研究出更准确的非侵入性检测方法显得非常必要。饮食方式和运动干预仍然是MAFLD 的一线和基础治疗。MAFLD 人群应根据自身实际情况选择合适的运动方式，才能达到良好的治疗效果。