中西医治疗绝经后骨质疏松症的研究进展*

陈芳，张宜，徐立，刘琴，喻晶，杨丽君，陈利锋

(1.中国人民解放军中部战区总医院医疗保障中心实验动物室，武汉 430070；2.武汉科技大学医学院，武汉 430065；3.中国人民解放军中部战区总医院风湿免疫科， 武汉 430070)

骨质疏松是骨组织微结构退行性改变导致骨脆性增加，易发生骨折的一种代谢性骨病。每年全世界有超过2亿人受到骨质疏松影响[1]。其中在欧盟国家，受到骨质疏松影响的人数约为2750万，由此导致的新增骨折病例约350万例[2]。在美国，骨质疏松导致的骨折人数约为150万。骨质疏松的易发人群主要集中在绝经后妇女，其原因可能是妇女绝经后雌激素水平降低，致破骨细胞活性增加，骨质丢失[3]。绝经后骨质疏松症是影响中老年妇女生活质量的主要因素之一，其患病人数多、致伤致残率高，己被公认为世界性公共卫生问题。笔者总结了国内外有关中西医研究进展，包括其发病机制与相应治疗手段，为绝经后骨质疏松症的临床治疗提供参考。

1 骨质疏松的发病机制

1.1骨骼的结构与骨质疏松 为了防止断裂，骨骼既需要具有弹性，也需要保持硬度，这是通过骨骼的分层结构实现的：Ⅰ型胶原蛋白原纤维以三螺旋结构缠绕，与非胶原蛋白结合在一起，这种结构有助于缓冲外界的剪切力；此外，羟基磷灰石晶体沉积在胶原蛋白结构中，增加了骨骼的硬度。对于骨质疏松症患者，其骨骼中胶原纤维与非胶原纤维之间的交联蛋白质减少，导致骨质的拉伸强度减弱[4]。此外有研究发现，在骨质疏松症患者的骨骼内，羟基磷灰石晶体相对较大，使得骨骼更脆，更容易发生骨折[5]。

1.2骨细胞与骨质疏松 骨骼中的细胞主要包括成骨细胞、骨细胞和破骨细胞3种类型，其中骨细胞占90%～95%。在骨形成的过程中，成骨细胞产生新的胶原蛋白基质，而破骨细胞负责骨质的吸收。对于成骨细胞和破骨细胞活性的调节，许多相关细胞信号通路发挥着重要的作用。包括核因子κB、Wnt等，都可能成为抗骨质疏松症的相应药物靶点[6]。

1.3绝经后妇女的骨质疏松 绝经后骨质疏松症属于原发性骨质疏松症的一种，也称为I型骨质疏松症。骨质的形成和再吸收的平衡对骨量和强度具有关键性的影响。对于老年人，尤其是在绝经后的妇女中，破骨细胞活性大于成骨细胞活性，造成了负平衡，导致骨质流失。两性之间的骨小梁结构本身存在差异，相对于男性而言，女性的骨小梁更薄，随着年龄的增大，其骨质减少更为显著，骨皮质的孔隙增加也更快。造成这种性别差异的机制尚不完全明确。目前的研究普遍认为，女性进入绝经期后，体内的激素水平急剧下降，引起骨代谢紊乱，诱发骨质疏松。因此，雌激素替代治疗是目前治疗绝经后骨质疏松症的主要方案之一。有研究报道，雌激素缺乏会促进炎症细胞因子如白细胞介素( IL)-2、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等的产生，并增强破骨细胞活性，这可能是导致绝经后骨质疏松的成因[7]。

2 绝经后骨质疏松的西医防治

2.1运动和生活习惯 研究表明，负重运动可以增加肌肉质量，并暂时增加骨密度[8]。尽管随机试验的数据并未发现负重运动会降低骨折的风险，一些常规体力活动确实会对骨骼微结构产生有益的影响[9]。例如瑜伽和太极拳，可能会增加肌肉，降低跌倒的风险。 除此之外，吸烟与骨密度的降低相关，而过量饮酒会增加跌倒的风险，戒除烟酒对于骨质疏松的防治是有益的。

2.2钙和维生素D 钙和维生素D预防骨质疏松性骨折的功效尚存在争议[10]。在一项包含超过36 000例绝经后女性的大型随机试验中，钙(1000 mg ·d-1)加维生素D(400 U·d-1)对骨折没有显著影响。然而对几项大规模试验的荟萃分析发现，补充钙和维生素D可使骨折风险下降，特别是对于钙或维生素D摄入较少的人群。单独补充维生素D似乎对降低骨折风险或增加骨密度没有益处。同时，过大剂量的钙摄入可能增加肾结石的风险[11]。对于大多数绝经后妇女，防治骨质疏松症的标准建议是总钙摄入量1000～1500 mg ·d-1(通过饮食、补充剂或两者兼有)，总维生素D摄入量600～800 U·d-1。

2.3雌激素和选择性雌激素受体调节剂 补充雌激素对骨细胞、破骨细胞和成骨细胞具有直接影响，可导致骨吸收的抑制，维持骨形成。临床试验表明，雌激素治疗显著减少骨折的发生率[12]，从而发挥治疗骨质疏松的作用。相关研究表明，激素替代治疗绝经后骨质疏松症有独特优势，并与年龄、剂量、给药方式等有着密切关系[13]。有研究建议，60岁以下或是绝经小于10年内的妇女，应将激素用于早期的预防和治疗骨质疏松症，但大于60岁或绝经大于10年的妇女使用则有可能增加冠心病的风险[14-15]。而相关研究表明，雌激素透皮贴与口服激素治疗相比，经皮雌激素不仅可降低静脉血栓、动脉硬化等疾病，还具有保护心脏的作用[16-17]。短期内小剂量的雌激素即可增加骨密度，然而与雌激素相关的风险(包括乳腺癌和心脑血管血栓形成等)限制了其作为骨质疏松症的一线疗法，目前临床上多采用雌激素联合治疗的方案[18-20]。CAULEY等[21]通过对绝经后骨质疏松症患者的临床观察，证实了雌激素加上黄体素联合常规方案治疗绝经后骨质疏松症疗效确切，不良反应小，具有临床应用价值。

选择性雌激素受体调节剂(selsctive estrogen receptor modulators，SERMs)可激活不同的雌激素组织受体。雷洛昔芬是一种已被批准治疗骨质疏松症的SERM，可抑制骨骼吸收，增加脊柱骨密度，并将椎体骨折的风险降低30%，但对非椎骨或髋部骨折没有影响[22]。长期使用雷洛昔芬能减少高风险女性患乳腺癌的风险，但增加血栓栓塞事件的风险[23-24]。美国食品药品管理局(FDA)批准了另一种SERM：巴多昔芬与雌激素联用，来预防骨质疏松症。但目前有关雌激素与SERMs联合用药时间研究比较短，还有待进一步研究证实[25]。

2.4双膦酸盐 双膦酸盐能抑制骨骼重塑。随机试验表明，口服和静脉注射双膦酸盐可减少骨折的风险[24，26]。虽然双膦酸盐通常是安全的，导致轻度低钙血症和肌肉疼痛概率较小，但也有少量的严重不良反应病例报道[27]，包括髋骨骨折和下颌骨坏死。对于肌酐清除率<35 mL·min-1且血清维生素D水平正常的患者，应限制使用双膦酸盐;对于低水平25-羟基维生素D患者，双膦酸盐可导致低钙血症。

在两项关于阿仑膦酸盐干预骨折的随机配对试验中[28-29]，绝经后妇女在使用阿仑膦酸钠(前2年剂量为5 mg·d-1，之后10 mg·d-1)后，椎体骨折概率显著降低。另外两项随机对照试验中，对绝经后妇女使用利塞膦酸盐(5 mg ·d-1)，椎体骨折的风险较安慰药组降低41%～49%，骨质疏松症导致的非椎体骨折风险降低33%～40%[30-31]。一项超过3年的试验表明，伊班膦酸钠(2.5 mg ·d-1)可使椎体骨折的发生率降低62%。对骨密度T值低于-3.0的亚组进行试验后分析，使用伊班膦酸盐显著降低了非椎体骨折的发生率[32]。

2.5地诺单抗(denosumab) 地诺单抗是第一个被批准用于治疗骨质疏松症的生物药。地诺单抗通过与核因子-κB配体受体致活剂(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)结合来抑制骨骼再吸收，从而减少破骨细胞的分化。与双膦酸盐不同，地诺单抗可适用于肾功能严重受损的女性患者。一项针对女性(要求骨密度T值<-2.5但不低于-4.0)的大规模临床试验表明，地诺单抗治疗(60 mg，每年两次皮下注射)能显著降低椎体骨折(减少68%)、髋部骨折(减少40%)和非椎体骨折(减少20%)风险[33]。与双膦酸盐治疗相比，地诺单抗导致的非典型股骨骨折、颌骨骨折和骨坏死病例较为罕见。

2.6特立帕肽(teriparatide) 特立帕肽是一种合成的重组人甲状旁腺激素氨基端1-34活性片段，主要作用机制是增加骨形成。在一项针对低骨密度女性的试验中，特立帕肽(每天皮下注射20 μg)可降低椎体骨折骨折(65%)和非椎体骨折(35%)风险，但没有降低髋部骨折的风险[34]。在双磷酸盐治疗之后使用特立帕肽依然有效，疗效只会轻微降低[35]。而特立帕肽停药后，其效果会很快失去，因此需要衔接其他的抗骨吸收药物治疗。

3 绝经后骨质疏松的中医防治

3.1中医治疗原则 中医治疗骨质疏松的原则是“辨证施治，病症结合，整体调节，防治结合”。依据骨质疏松症的中医症候遣方用药，达到“改善临床症状，延缓骨量丢失，或增加骨量，降低骨折风险，提高生活质量”的目的[36]。

3.2中医治疗 骨质疏松症在中医理论中，多归为“骨痿”“骨痹”等范畴。“骨痿”“骨痹”与肝肾功能衰退有关。绝经后妇女“天癸竭”，肾中精气大衰，无力滋养骨髓，遂成“骨痿”[37]。秦臻等[38]对31篇相关文献做出整理统计，在绝经后骨质疏松中使用频次靠前的单味药中，以补益药居多，包括淫羊藿、黄芪、杜仲、当归、熟地黄等；其次为活血化瘀，其余为收涩药、利水渗湿药等。伊伟恩等[39]筛选了271首治疗骨质疏松症的方剂，其中使用频率最高的5味药依次为：熟地黄、淫羊藿、黄芪、骨碎补、补骨脂。王舒等[40]将近年文献中治疗骨质疏松常用的单味药分为补肾类(包括杜仲、鹿角胶、淫羊藿、骨碎补等)，活血化瘀类(包括丹参、三七、牛膝等)，其他类(包括蛇床子、葛根)。总体而言，临床上对于骨质疏松的防治多从补肾角度出发，辅以强筋壮骨、健脾养血、活血祛瘀等思路[41]。针对骨质疏松，常用的复方制剂包括补肾活血方[42]、养血固肾汤[43]、六味地黄丸[44]、仙灵骨葆胶囊[45]、二仙汤[46]等，基本都围绕补肾这一思路展开。

3.3中西医联合治疗 根据2015年12月原国家食品药品监督管理总局发布的中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则，临床推荐中药与钙剂和维生素D等基础治疗药物联合使用[47]。单纯中药或是西药治疗绝经后骨质疏松症效果不理想时，可依据临床病理特点及类型，选择中西医联合治疗。但中西药物联合应用比较复杂，要充分考虑药物间的相互影响，需要大样本、长时间的临床研究来进一步明确中西医联合用药的疗效和安全性。

3.4中医预防 中医学“治未病”理论最早记载于黄帝内经，“未病先防、既病防变、瘥后防复”的指导原则，在预防绝经后骨质疏松中具有鲜明的特色和优势。具体可以从以下几个方面着手：①充分认识本病的严重性和危害性，重视科普宣传教育，传输相关预防知识。②积极的预防方法涉及衣食住行等多方面，如顺应天时，适度运动；饮食有节，营养均衡；起居有常，不妄作劳；精神内守，调畅情志等。③一旦诊断，应尽早治疗，延缓进展，同时改善环境，预防跌倒，进一步加剧病情。④骨质疏松性骨折患者经治疗后，在医生的指导下，积极主动地进行康复锻炼，同时注重心理健康，定期复查[48]。

4 展望

西药治疗绝经后骨质疏松症尚存在疗效不甚理想、不良反应较多、个体化差异、费用高等问题，而中医治疗绝经后骨质疏松标准仍不统一，各种药物的有效成分及作用机制尚不明确。为使中医药治疗绝经后骨质疏松更具科学性，规范化和定量化的研究仍有待加强[49]。随着我国逐渐步入老龄化社会，绝经后骨质疏松症的防治需求将会更加迫切，中西医相关领域研究者应取长补短，充分利用传统医学的博大精深以及独特的优势，切实提高中老年妇女的生活质量。