氟喹诺酮类药物胶原蛋白相关不良反应

曹铭晨，任炜，杨智威，方孟香，邢晓敏，徐龙，张代明，王文晓，荆凡波

(1.青岛大学附属医院药学部，青岛 266000；2.青岛市西海岸新区第二中医院药剂科，青岛 266500)

氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones，FQs)为第3代喹诺酮类抗生素，是临床常用的人工合成抗菌药物，主要包括诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星等[1-2]。2018 年11 月欧洲药品管理局评估了FQs严重的、致残性的和潜在持续性不良反应，其中胶原蛋白相关的不良反应包括肌腱损伤和断裂、主动脉瘤或夹层、视网膜脱离等，该部分不良反应在国内相关的药品说明书中尚未记载，临床关注及相关报道较少，如发现不及时可能进一步加重患者疾病，降低临床治疗效果。关于FQs不良反应的发生机制尚不完全清楚，有学者认为胶原蛋白合成和降解平衡发挥重要作用[1-6]。因此，笔者对近年来FQs的胶原蛋白相关不良反应及相关机制进行了综述，以期提高临床对FQs此类不良反应的重视，保障患者的用药安全。

1 肌腱炎、断裂等肌腱病变

1.1FQs增加肌腱病变的发生风险 近年来多项系统评价和荟萃分析[1-2]发现FQs显著增加肌腱病变、断裂或Achil-les肌腱疾病的风险。日本一项基于医院数据库的系统评价显示FQs处方患者的肌腱疾病风险显著高于头孢菌素[OR=0.013%，95%CI(0.006%，0.030%)，P<0.001]，FQs与头孢菌素处方患者的肌腱疾病风险比为6.29[95%CI(2.27，17.46)][7]。据估计，健康人群中FQs相关肌腱病变或肌腱断裂的发生率为0.14%～0.4%，氧氟沙星跟腱断裂的发生率为2.7/10 000例，而环丙沙星为0.9/10 000例[3]，肌腱损伤可在使用FQs后数天或最多6个月内出现[4]，40%～50%肌腱断裂出现在6 d内，而平均发病时间为18～26 d[5]，多数研究认为FQs相关肌腱炎的风险窗口期为30 d。FQs诱发的肌腱损伤涉及跟腱、肩袖、肱二头肌、手、股四头肌等部位，其中最常见的是负重肌腱[6]，90%的肌腱炎和肌腱断裂病例累及跟腱[8]，双侧受累高达50%。跟腱损伤的特征是水肿、压痛和肿胀，并伴有剧烈的疼痛[7]。症状往往急剧发生，严重程度与水肿程度相关[9]。FQs结构第7位置具有甲基哌啶基取代基的氧氟沙星、左氧氟沙星相比具有哌啶基取代基的诺氟沙星、环丙沙星，具有更高的肌腱毒性[1-5]。美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统(Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System，FAERS)一份纳入2495项不良反应的研究报告指出，左氧氟沙星(n=1555)、环丙沙星(n=606)和莫西沙星(n=230)与肌腱断裂有关，且左氧氟沙星的风险系数最高[10]。FQs引起肌腱病变的风险因素主要包括60岁以上[9，11]、应用皮质类固醇激素[8，11-13]、接受器官移植[12]、糖尿病、肾功能不全、肾衰竭或接受透析[12-13]、剧烈的体力活动、既往患有如类风湿关节炎等肌腱疾病[14]。

1.2FQs的胶原蛋白毒性与肌腱病变 FQs相关肌腱损伤的机制尚不完全明确，可能与对胶原纤维的直接毒性和退行性变化有关[15]。胶原蛋白是肌腱的重要组成部分，肌腱干重的70%由胶原蛋白构成，其中Ⅰ型(约占90%)和Ⅲ型(约占10%)胶原蛋白为主要类型[16]。胶原蛋白的合成和降解平衡是肌腱组织重塑和修复的关键[17]。胶原蛋白由肌腱细胞外基质(extracellular matrix，ECM)内细胞合成，在肌腱内以一系列分层结构排列并形成胶原纤维和束[18]。ECM是胶原蛋白、凝胶状蛋白多糖复合物等众多物质的聚集体，同时作为周围细胞的支架[8，17]。ECM通过跨膜整合素受体与周围细胞通信，激活细胞内有丝分裂激活蛋白(mitogen-activated protein，MAP)激酶等途径参与肌腱细胞增殖，而基质金属蛋白酶(matrix metallaproteinases，MMP)及其抑制因子的表达调控ECM的合成和降解平衡[8，17，19-20]。FQs与镁离子发生螯合直接对结缔组织产生毒性作用[8，19]，整合素、MMP及其抑制因子需要三价、二价金属阳离子(如镁)才能发挥作用[19]，FQs通过增强MMP的表达，抑制成纤维细胞的增殖和基质的合成，诱导肌腱损伤[21]。SHAKIBAEI等[22]发现FQs诱导大鼠肌腱ECM脱离、细胞内细胞器扩张和染色质聚集。KATO等[23]观察到大鼠口服FQs后跟骨结节近端肌腱内鞘中单核细胞发生浸润和水肿，病变逐渐扩展到表面肌腱组织，其中不规则排列的胶原束彼此分离，成纤维细胞的核呈致密和破碎状态。BERNARD等[24]指出FQs显著降低兔跟腱细胞的细胞活力、线粒体活性和编码基质成分核心蛋白聚糖的mRNA转录水平。FQs还可能通过刺激一氧化氮(NO)和氧衍生物质等组织损伤物质局部释放，缺血、氧化应激、直接毒性等引起肌腱细胞的退行性改变和细胞凋亡[7，25]。

1.3FQs对肌腱细胞和胶原蛋白毒性的机制 左氧氟沙星或环丙沙星诱导肌腱细胞的凋亡标志物和MMP的表达增加[7]。左氧氟沙星剂量依赖性诱导大鼠的肌腱样纤维环细胞萎缩和退行性变化，降低细胞活力，增加caspase-3细胞凋亡，增加组织和基质中金属蛋白酶表达[26]。左氧氟沙星时间依赖性抑制肌腱细胞的基质产生MMP的水平以相同的方式增加。左氧氟沙星诱导人肌腱细胞ECM的退行性变化，金属蛋白酶表达增加和细胞凋亡标志物caspase-3更为明显[20]。动物实验表明FQs对幼龄动物的负重关节的软骨细胞存在一定毒性[8，18]，如胎鼠骨骺软骨细胞中整合素的表达、胶原蛋白合成速度和基质完整性随氧氟沙星浓度增加而降低，另一项关于幼年兔软骨细胞的实验显示氧氟沙星通过干扰整合素受体功能和MAP激酶途径诱导软骨细胞凋亡[27]。

环丙沙星刺激体外成纤维细胞的基质降解蛋白水解活性并抑制成纤维细胞代谢。环丙沙星剂量依赖性地抑制离体肌腱细胞生长，推测其作用机制是抑制细胞运动正向调节因子粘着斑激酶磷酸化，抑制肌腱修复和损伤反应所需的肌腱细胞迁移，其中Ⅰ型胶原蛋白的mRNA和蛋白表达保持不变，但Ⅲ型胶原的表达下调[28]。WILLIAMS等[29]发现环丙沙星显著降低犬跟腱成纤维细胞增殖、胶原及蛋白多糖合成，增加成纤维细胞中基质降解蛋白酶的活性，并抑制成纤维细胞代谢。环丙沙星上调肌腱细胞中MMP2和mRNA的蛋白表达水平，而对MMP-9、金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue matrix metalloproteinase inhibitor-1，TIMP-1)或TIMP-2的表达无影响，从而加速I型胶原的降解，抑制肌腱细胞增殖。CORPS等[30]发现MMP-13由肌腱细胞表达，其水平低于MMP-1；环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星均刺激MMP-13 mRNA的表达。相比之下，环丙沙星和诺氟沙星增加了白细胞介素-1β刺激的MMP-1 mRNA表达[31]。

2 主动脉瘤或夹层

2.1FQs增加主动脉瘤或夹层的发生风险 主动脉瘤和主动脉夹层是最致命的心血管疾病。研究发现环丙沙星显著增加主动脉瘤/主动脉夹层小鼠模型中主动脉夹层和破裂的发生率[38/48(79.2%)，P=0.001，χ2=10.9][32]。欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会因此禁止在诊断为主动脉瘤/主动脉夹层或易感人群中使用FQs[33]。FQs使用者60 d风险期内主动脉瘤/主动脉夹层的发生率为1.2例/千人年，而阿莫西林使用者为每年每千人0.7例。FQs与主动脉瘤/主动脉夹层风险增加相关的危险比为[1.66，95%CI(1.12，2.46)]，在二级分析中，FQs与主动脉瘤相关的危险比为[1.90，95%CI(1.22，2.96)]，主动脉夹层的危险比为[0.93，95%CI(0.38，2.29)][34]。目前使用FQs与正常对照组比较，60 d内发生主动脉瘤/主动脉夹层的风险显著升高[OR=2.04，95%CI(1.67，2.48)][35]。FAERS的一项分析指出环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星均与主动脉瘤相关，且主动脉瘤的风险高于主动脉夹层[36]。荟萃分析表明FQs显著增加主动脉瘤/主动脉夹层的风险2～3倍[34-38]。左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星主动脉瘤/主动脉夹层风险相关性最大，且口服给药比静脉给药更易发生不良反应[1-2]。目前研究大多在欧美人群中开展，针对亚洲人群的相关研究较少，目前仅有关于中国台湾省的一项研究显示FQs增加主动脉瘤/主动脉夹层的风险[OR=2.43，95%CI(1.83，3.22)][37]。

2.2主动脉瘤/主动脉夹层的发生与胶原蛋白的合成和降解平衡 FQs增加主动脉瘤/主动脉夹层风险的机制尚未完全明确，目前大多认为与胶原蛋白有关。I型和III型胶原蛋白占主动脉中大部分(80%～90%)的胶原蛋白[39]，而主动脉瘤/主动脉夹层的病理切片中胶原蛋白含量、浓度和比例异常[40]。主动脉病变的特征在于主动脉壁ECM的重塑和降解失调导致的进行性减弱和动脉瘤外向血管扩张，增加急性主动脉夹层或破裂的发生风险。主动脉壁外膜内包含丰富的肌成纤维细胞群，在动脉ECM结构重塑中发挥重要的作用[41]。成纤维细胞通过分泌MMPs和TIMP与补偿性胶原沉积平衡来协调机体的ECM稳态，其稳态失衡可破坏主动脉ECM完整性并降低其生物力学强度，诱发进行性主动脉夹层或破裂[42]。

2.3FQs影响胶原蛋白平衡诱发主动脉瘤/主动脉夹层的机制 FQs具有抗多种金属离子特性(例如钙、镁、铝)，与I型胶原合成必需的几种金属离子发生螯合作用[43]，对I型胶原合成产生直接毒性并促进胶原蛋白降解[44]。已观察到环丙沙星增加小鼠MMP的活性水平[45]，降低赖氨酰氧化酶的表达和活性，增加弹性纤维断裂和细胞损伤，可能导致对应激诱导的主动脉破坏的敏感性增加[32]。治疗浓度的环丙沙星显著增加体外培养的人主动脉平滑肌中总MMP活性2倍以上[46]。已知TIMP水平降低会加剧小鼠主动脉疾病和人类主动脉瘤病变程度，FQs显著降低主动脉细胞的TIMP-1和TIMP-2蛋白表达，可能是主动脉瘤发病的关键介质[47]。FQs对主动脉肌成纤维细胞凋亡、坏死和代谢活力无显著影响，但显著降低主动脉细胞TIMP-1和TIMP-2蛋白表达，增加MMP -9 / TIMP-2比例，MMP-TIMP失衡介导的ECM降解增强的同时减弱胶原ECM的表达，胶原纤维降解增加，代偿性胶原-1释放减少，导致胶原纤维的破坏[48]。GUZZARDI等[47]发现FQs培养2 d的主动脉病变患者的主动脉成纤维细胞MMP的组织抑制剂活性降低，胶原降解加速。MMP特别是MMP-2和MMP-9通过胶原纤维的降解在诱导主动夹层和主动脉瘤脉中发挥作用，FQs可能诱导多种MMPs表达水平降低，而MMP-9是主动脉病变发生的关键明胶酶介质。

因此，在有其他可选择的治疗方案时，应尽量避免在存在高危因素(如主动脉或其他血管阻塞或动脉瘤史、高血压、涉及血管变化的遗传性疾病等)的患者中应用FQs，避免主动脉瘤/主动脉夹层的严重不良事件发生。

3 视网膜脱离

目前已有关于FQs与视网膜脱离相关性的报道，但其相关性系统评价和荟萃分析的结果还存在较大的争议，有部分研究认为FQs不增加视网膜相关疾病的发生风险[49-50]，但已有吉米沙星和环丙沙星相关的视神经紊乱和角膜穿孔病例报告[49]。视网膜脱离主要有牵拉、渗出(浆液性)和孔源性3种类型，每种类型都有不同的病理生理机制和危险因素，其中孔源性视网膜脱离的最常见原因是玻璃体变[50]。FQs对玻璃体视网膜表面的影响可能是一个急性过程，研究证实注射FQs诱导兔视网膜损伤和抗氧化状态改变[51]。

视网膜脱离发展的机制尚未完全明确，胶原纤维和玻璃质基质的降解和组织变性是FQs相关的视网膜脱离当前最合理的生理机制[49-53]。玻璃体由98%的水组成，II型，IV型和VI型胶原蛋白是视网膜粘连中关键胶原蛋白类型，存在于脆弱的玻璃体视网膜浅层边缘[52]。FQs在6～8 h内渗透到玻璃体腔内[53]，研究表明FQs降低胶原原纤维的数量和质量，主要涉及MMP上调[45]。玻璃体内治疗剂量的FQs可能会抑制胶原蛋白合成或破坏胶原纤维，从而导致玻璃体液化，导致玻璃体后脱离和视网膜裂孔、孔源性视网膜脱离或形成斑块[54]。因此临床应用中应特别注意患有视网膜病变的患者在应用FQs后是否发生病情急性加重，及时处理以避免药源性视网膜损伤。

4 讨论

近年来随着FQS临床广泛应用，其引发皮肤、消化、中枢神经、循环、呼吸、泌尿系统以及全身反应等不良反应的报道日益增多[3]，临床在应用FQs时应严格掌握其适应证和用药指征，严格排除有此类药物禁忌证者，并对患者既往疾病和不良反应症状详细了解，避免不合理用药，尤其对于原发疾病为心血管系统疾病、骨关节或肌肉疼痛及视网膜病变的患者，其胶原蛋白相关的不良反应可能被误认为是原发疾病的加重，而难以被及时发现并实施相关处理措施，进一步延误患者的治疗。临床用药过程中应当积极监控可能发生的不良反应，相关部门应当针对性增加对临床科室FQs相关不良反应的培训力度，使得每一位临床医生、药师和护士充分了解其可能会发生的不良反应，如发生不良反应立即停止给药并对症治疗，促进FQs的临床合理用药。