双重靶向治疗恶性淋巴瘤新药——乌帕利斯(umbralisib)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，临床表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。按瘤细胞分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)两类。HL的病理学特征为瘤组织内含有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和特异性的里-斯(Reed-Steinberg)细胞。病理类型分为结节性富含淋巴细胞型和经典型，后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。NHL发病率远高于HL，是具有很强异质性的一组独立疾病总和。病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞， NHL的自然病程归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源，分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)是一组生长缓慢的成熟B细胞NHL，也是第2种最常见的B细胞NHL，约占所有NHL患者的10%。MZL包括脾边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)、黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤和淋巴结边缘区淋巴瘤(lymph node marginal zone lymphoma，LNMZL)3种亚型。MZL一般被认为是一种慢性不治之症，美国每年约有8200例新确诊患者。滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是一种典型的惰性NHL，起源于B淋巴细胞，是第2种最常见的NHL形式，约占所有NHL患者的17%，在美国每年约有13 200例新确诊患者。FL通常是不可治愈的，因为这种形式的淋巴瘤患者可存活多年，因此被认为是一种慢性病。双重靶向治疗恶性淋巴瘤新药umbralisib，暂译名为乌帕利斯，亦译为厄布利塞、乌帕拉尼、乌帕拉利司、翁布里卜等，代号RP5264， TGR-1202。有效成分的英文化学名为：(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrazolo [3，4-d]pyrimidin-1-yl)-ethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4H-chromen-4-one，中文化学名为(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟代-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]并嘧啶-1-基)-乙基)-6-氟代-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，制剂的稳定成分是对甲苯磺酸盐。乌帕利斯是一种口服、磷酸肌醇-3-激酶δ(phosphoinositide-3-kinase delta，PI3Kδ)和酪蛋白激酶1-ε(casein kinase 1-ε，CK1-ε)双效抑制药，由瑞士从事抗肿瘤药物临床前开发的Rhizen制药公司首先研制，2012年8月16日该公司与专注于开发治疗B细胞相关疾病创新疗法的美国肿瘤学治疗公司(TG therapeutics)签署全球授权协议，授予TG公司独家开发乌帕利斯用于治疗血液恶性肿瘤，开展临床试验研究，争取获得药政当局上市许可，并实现商业化。首先开发用于治疗复发性/难治性MZL及FL成人患者，其后，再扩大适应证，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)。2019年4月15日TG公司获得美国食品药品管理局(FDA)授予乌帕利斯孤儿药(orphan drugs)指定，用于治疗MZL，包括LNMZL、结外边缘区淋巴瘤和SMZL 3种亚型。2019年10月28日TG公司公布了一项代号为UNITY-NHL的Ⅱb期临床试验中期疗效结果，获得评估乌帕利斯单药治疗MZL或FL关键性试验的阳性结果：MZL组的中位随访时间为27.8个月，乌帕利斯治疗组患者的客观缓解率(objective response rate，ORR)为49.3%，其中完全缓解(complete relief，CR)率为15.9%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为82.6%，未达到中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)和中位应答持续时间(duration of overall response，DOR)。而FL组的中位随访时间为27.5个月。乌帕利斯治疗组患者的ORR为45.3%，CR为5%，DCR为79.5%。PFS为10.6个月，估计12个月PFS率为45.9%。DOR为11.1个月。2020年1月16日，TG Therapeutics向FDA提交滚动新药上市申请，将乌帕利斯作为先前治疗MZL或FL患者的一种治疗方法。2020年8月13日，FDA接受该公司对乌拉利布新药应用的申请，并授予孤儿药物的认定，2021年2月5日FDA加速批准乌帕利斯上市，商品名Ukoniq®，是首个，也是唯一的获批上市的每日口服一次的双重靶向治疗恶性淋巴瘤磷双激酶抑制药，作为既往接受过至少1种包含抗CD20单克隆抗体治疗的复发或难治性MZL成人患者和既往接受过≥3次全身治疗的复发或难治性FL成人患者治疗用药[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未对使用乌帕利斯进行致癌性研究。乌帕利斯无基因毒性，体外细菌致突变Ames试验、人TK6淋巴母细胞致染色体断裂畸变试验或小鼠体内微核实验，喂饲剂量高达1000 mg·kg-1均为阴性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 对犬进行重复给药的毒理学研究，喂饲乌帕利斯剂量为≥100 mg·kg-1，按血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，约为人用推荐剂量800 mg时人体接触量的10%。观察到雄犬生殖器官出现不良不应，如睾丸质量下降、肾小管变性、肾小管萎缩和附睾体质量下降、管腔出现碎片等。另一项对雄、雌小鼠生育能力的联合研究，雄小鼠从配对前28 d至开始交配及雌性在配对14 d至妊娠第7天，分别喂饲乌帕利斯50，150或300 mg·kg-1·d-1。2个大剂量组观察到雄小鼠睾丸和附睾质量减轻、精子活动性降低和数量减少；雌小鼠植入后丢失率及再吸收增加。150 mg·kg-1·d-1剂量组约为人用每天推荐剂量800 mg的接触量1.3倍。妊娠动物在器官形成期间，分别喂饲乌帕利斯100，200和400 mg·kg-1·d-1。200 mg·kg-1·d-1剂量组观察到腭裂畸形；400 mg·kg-1·d-1剂量组观察到腭裂和鼻咽瘘畸形。其他异常包括视网膜折叠、胸骨和椎骨的骨化延迟、胚胎吸收和植入后丢失率增加。给孕小鼠喂饲100 mg·kg-1·d-1剂量，其AUC相当于推荐人用剂量800 mg时的人体接触量。一项对孕兔胚胎-胎仔发育的研究，在器官形成期，喂饲乌帕利斯剂量为30，100和300 mg·kg-1·d-1。300 mg·kg-1·d-1剂量组导致母体中毒，其食物消耗量和体质量下降，胎仔体质量也下降。孕兔喂饲300 mg·kg-1·d-1剂量的AUC约为人用推荐剂量800 mg的接触量3%[2-3]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 乌帕利斯能抑制多种激酶。在生化和细胞试验中，乌帕利斯抑制PI3Kδ和CK1ε。PI3Kδ在正常和恶性B细胞中表达;CK1ε与包括淋巴样恶性肿瘤在内的癌细胞的发病机制有关。在生化试验中，乌帕利斯还抑制了原癌基因一种突变形式(ABL1)。在体外进行的淋巴瘤细胞系研究，乌帕利斯抑制细胞增殖、趋化因子cxcl12介导的细胞粘附和ccl19介导的细胞迁移。此外，PI3K通路在恶性肿瘤中解除调控，导致诱导细胞恶性转化的p110亚型(p110α、p110β、p110δ、p110γ等)的过度表达，乌帕利斯抑制PI3Kδ和CK1ε双重作用，可抑制复发或难治性淋巴瘤的发展[2-3]。

2.2药效学[1-3]

2.2.1接触与应答的关系 观察乌帕利斯剂量与总缓解率之间存在接触量与应答的关系。对于FL患者，其药效学应答的时间过程尚不清楚。较高的乌帕利斯稳态接触量与较高的不良反应发生率有密切相关，已观察到出现任何级别的腹泻和任何级别，且≥3级的天冬氨酸氨基转移酶(AST)与丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高有关[1-3]。

2.2.2对激酶的抑制活性 乌帕利斯是新一代PI3Kδ激酶抑制药，对PI3Kδ亚型激酶有很强选择性，在细胞试验，50%抑制浓度(IC50)和50%有效浓度(EC50)分别为22.2和24.3 nmol·L-1。体外研究表明，高选择性激酶δ亚型比激酶α亚型的活性>1000倍，比激酶β亚型的活性>30～50倍，比激酶γ亚型的活性>15～50倍[1-3]。

2.2.3心脏电生理学 乌帕利斯片对QT间期的影响尚未完全确定[1-3]。

2.3药动学 口服乌帕利斯片，每日一次，在200～1000 mg的剂量范围内，为推荐剂量的0.25～1.25倍，人体的接触量与剂量呈正相关。在推荐剂量范围内，乌帕利斯的AUC和Cmax的蓄积量分别为6.4倍和3.8倍。稳态AUC和Cmax的均值与变异系数(coefficient of variation，CV)分别为141 μg·h·mL-1(46%)和7.3 μg·mL-1(39%)[2-3]。

2.3.1吸收 达到血药浓度峰值Cmax的中位时间(tmax)约为4 h。健康受试者在进食高脂、高热餐，约含3851 J(1.0 J=0.24卡)，718 J来自蛋白质、874 J来自碳水化合物，2108 J 来自脂肪。口服单剂乌帕利斯片，与空腹服药比较，乌帕利斯的AUC和Cmax分别增加61%和115%。

2.3.2分布 乌帕利斯的表观分布容积均值与CV为312 L (185%)。血浆蛋白结合率≥99.7%，与血浆浓度为2～5 μmol·L-1无关，血与血浆浓度均值之比为0.6。

2.3.3消除 乌帕利斯的表观清除率均值与CV为15.5 L·h-1(52%)，有效半衰期与CV为91 h(42%)。

2.3.4代谢 乌帕利斯在体外由CYP2C9、CYP3A4和CYP1A2酶代谢。

2.3.5排泄 健康受试者单剂服带放射性标记的乌帕利斯片800 mg，约81%的放射性剂量从粪便回收，原形药为17%；从尿液回收3%放射性剂量，原形药为0.02%。

2.3.6特殊人群的药动学 年龄18～87岁，性别、种族、体质量44～165 kg和轻度肝损伤患者，总胆红素≤正常值上限(normal upper limit，ULN)，AST>ULN或总胆红素>1～1.5倍ULN，AST为任意值及轻度和中度肾损伤患者，肌酐清除率按C-G方程式估算值30～89 mL·min-1，对乌帕利斯药动学参数无临床意义的影响。严重肾损伤(肌酐清除率为15～29 mL·min-1)和正在肾透析的患者，或中度至重度肝损伤患者(总胆红素≤ULN和AST>ULN或总胆红素>ULN和AST为任意值)，对乌帕利斯药动学的影响尚不清楚。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展对甲苯磺酸乌帕利斯治疗血液学恶性肿瘤的临床试验31项，纳入3288例受试者，其中，Ⅰ期临床10批584例；Ⅰ/Ⅱ期临床4批224例；Ⅱ期临床15批980例；Ⅱ/Ⅲ期临床1批900例，Ⅲ期临床1批600例。与滤泡性或边缘性淋巴瘤相关的临床试验，纳入2654例。其中，Ⅰ期临床8批529例；Ⅱ期临床6批1225例；Ⅱ/Ⅲ期临床1批900例。FDA根据Ⅱ/Ⅲ期临床试验部分结果取得明显的疗效，加速批准该品种的滤泡性或边缘性淋巴瘤适应证上市，此时，尚有5批Ⅱ期临床及Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期临床各有一批正在进行中，预计临床试验至2024年8月可完成，最终结果将在2024年底对外公布。有关淋巴细胞白血病进行8批临床试验，纳入466例受试者，其中，Ⅰ期临床2批55例；Ⅰ/Ⅱ期期临床2批，178例和Ⅱ期临床4批233例。2020年12月1日，TG 公司已向FDA提交上市许可证申请，增加乌帕利斯与乌利妥昔单抗联用治疗CLL的适应证[2-4]。

3.1.1临床试验入选标准[3-4]①按世界卫生组织(WHO)的标准，受试者有组织学记录的FL CD20单抗加Ⅰ、Ⅱ或Ⅲa级或边缘区淋巴瘤CD20单抗加淋巴结、结外或脾脏MZL。②NHL Ⅱ期(非连续)、III或IV期。③患者须在注册前42 d内进行全身或有限的全身正电子发射断层-X线计算机断层组合系统(positron emission tomography-X-ray computerized tomography combined system，PET/CT)扫描。除非患者有临界肾功能或对造影剂过敏，否则将根据当前的美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)指南对PET/CT的CT部分进行造影。④患者须在注册前6个月内进行骨髓活检。⑤可测量节点的激光直接成像术(laser direct imaging，LDi)值必须>1.5 cm。若无淋巴结病变的情况下，可测量的淋巴结外病变的LDi值应>1 cm。脾脏边缘区淋巴瘤患者，在无淋巴结病变的情况下，脾脏长度应≥14 cm，并在骨髓活检中有淋巴瘤迹象。⑥根据Graylog扩展日志格式(graylog extended log format，GELF)的标准确定，对患者的淋巴瘤低肿瘤负荷，包括诊断后2年内诊断出的患者。如果患者已记录病情进展，则允许入选研究，并诊断为低肿瘤负荷患者已超过2年。⑦患者必须为未治疗的晚期疾病(Ⅲ期或Ⅳ期)或Ⅱ期(不连续性)。⑧患者必须具有下列指标：a.年龄≥ 18岁，能吞咽和贮留口服药物；b.美国东部肿瘤协作组体力状态评分为0～2；c.注册前28 d内，患者须具有足够的骨髓功能：中性粒细胞≥1.0×109·L-1、血小板计数≥50×109·L-1、血红蛋白≥80 g·L-1，没有补充生长因子、血清肌酐值<20.0 mg·L-1或肌酐清除率计算值 >45 mL·min-1；d.患者在注册前28 d内，有足够的肝功能，并有以下所有记录：总胆红素≤1.5倍规定正常范围上限(upper limit of normal range，IULN)，若是继发性淋巴瘤(Gilbert's 综合征)或与药物相关疾病，允许≤ 5倍IULN；直接胆红素≤1.5倍IULN，继发性淋巴瘤≤5倍IULN；AST 和ALT ≤ 2.5倍IULN，继发性淋巴瘤≤5倍IULN。⑨有或无生育能力的女性受试者，初次试验治疗前3 d内，血清妊娠试验为阴性。有生育能力女性受试者和所有男性伴侣，及男性受试者必须同意在整个试验期间及末次乌帕利斯和利妥昔单抗给药后至少1年或手术后4个月内使用医学上可接受的避孕方法。⑩有理解力并愿意签署书面知情同意文件。

3.1.2临床实验排除标准 ①需要治疗研究者立即进行细胞杀灭的受试者。除皮肤或指甲局部真菌感染外，正在进行全身性治疗的细菌，真菌或病毒感染治疗。②对不存在幽门螺杆菌相关胃淋巴结外边缘区淋巴瘤患者：尽管已适当根除幽门螺杆菌，患者仍有复发或成为难治性MZL。③对丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)相关MZL患者：尽管已适当治疗，患者仍有复发或成为难治MZL。④积极的全身疗法可在2年内再次导致恶性肿瘤。若治疗医师认为患者的复发风险较低，则可进行手术意图的局部/区域治疗、手术切除或局部放疗可入选。⑤入选研究后3年内，恶性肿瘤复发，除非经充分治疗的基础癌，鳞状细胞癌或非黑素瘤性皮肤癌，子宫颈原位癌，6个月内未接受膀胱内化疗或卡介苗治疗的浅表膀胱癌，局部前列腺癌和前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)间隔至少3个月，连续两次测量为<10 mg·L-1，最近一次在研究进入4周内及进入研究前7 d内允许参与试验，但不允许服用皮质类固醇激素疗法(泼尼松>10 mg·d-1或同等剂量)。允许局部或关节内或吸入皮质类固醇或事先进行同种异体干细胞移植。⑥炎症性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎；吸收不良综合征；肠易激综合征，每天大便≥3次。⑦已知淋巴瘤累及中枢神经系统；组织学转化为大细胞淋巴瘤。⑧变态反应病史，归因于化学或生物学组成与乌帕利斯或利妥昔单抗相似的化合物。⑨慢性活动性乙型肝炎[不包括已接受乙型肝炎疫苗接种或血清乙型肝炎病毒(HBV)抗体阳性的患者]或慢性活动性丙型肝炎病毒(HCV)感染，活动性巨细胞病毒(cytomegalovirus， CMV)感染或已知有艾滋病毒(HIV)感染病史。如HBc抗体阳性，须评估HBV DNA；HCV抗体阳性，则评估HCV RNA。如CMV IgG或CMV IgM阳性，则评估是否存在CMV DNA。患者HBc抗体阳性，且HBV DNA阴性符合入选资格，建议使用恩替卡韦或拉米夫定预防。符合条件的是CMV IgG或CMV IgM阳性但聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测呈CMV DNA阴性的受试者，应根据规程采取抗病毒预防措施。⑩可能影响参加研究的任何严重或不受控制的医疗疾病或其他状况，如：a.有症状的或有记录的充血性心力衰竭病史，纽约心脏协会功能分类Ⅲ-Ⅳ；b.入选后6个月内出现严重的心血管疾病，如无法控制或有症状的心律不齐，心力衰竭或心肌梗死；c.慎用会导致QT延长或扭转性室速的药物；d.入选后6个月内，动脉粥样硬化性血管疾病控制不佳或有重大临床意义的疾病，如脑血管意外、短暂性脑缺血发作、有症状的外周动脉疾病、血管成形术和心脏或血管支架；e.精神疾病或社交情况会限制对研究要求的遵守；f.有药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、结石引起的持续性肝外阻塞和肝硬化病史。排除妊娠妇女及哺乳期妇女[3-4]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 完整应答率，时限为2年。达到完全应答的患者百分率[3-4]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①总体响应率，时限为2年，达到完全或部分应答的患者百分率。②无进展生存期，时限为2年，用Kaplan-Meier方法将注册时间作为时间起点达到中位无进展生存期。③总生存率，时限为2年，使用Kaplan-Meier方法将中位总生存期与注册时间作为起点进行比较。④安全和不良事件：时限为2年，汇总不良事件的发生频率，严重程度和时间安排[3-4]。

3.2临床试验一 试验代号UTX-TGR-205，临床试验编号NCT02793583)，是一项开放标签、多中心，多队列的Ⅱ期临床试验，分为两组进行。A组招募MZL患者(n=69)，必须至少接受过1次治疗，包括抗CD20治疗方案。该试验排除了先前接触过PI3Kδ抑制药治疗。患者口服乌帕利斯片800 mg，每天一次，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。B组招募复发性或难治性FL患者(n=117)，先前必须至少接受过2种全身治疗，包括抗CD20单克隆抗体和烷基化药，患者口服乌帕利斯片800 mg，每天一次，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性[3-4]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=69)，B组(n=117)，总病例数(n=186)，人口学和疾病基线特征依次顺序例举如下；年龄的中位数与范围为67岁(34～88)岁、65岁(29～87)岁和66岁(29～88)岁。性别：男性为33例(47.8%)、72例(61.5%)和105例(56.5%)。ECOG性能状态，0分为38例(55.1%)、65例(55.6%)和103例(55.4%)；1分为29例(42.0%)、48例(41.0%)和77例(41.4%)；2分为2例(2.9%)、4例(3.4%)和例6例(3.2%)。筛查时疾病的阶段：I期为4例(5.8%)、14例(12.0%)和18例(9.7%)；Ⅱ期为7例(10.1%)、17例(14.5%)和24例(12.9%)；III期为12例(17.4%)、36例(30.8%)和48例(25.8%)；IV期为44例(63.8%)、49例(41.9%)和93例(50.0%)；未知为2例(2.9%)、1例(0.9%)和3例(1.6%)。先前抗-CD20 R/R抗体治疗状态：复发性为52例(75.4%)、70例(59.8%)和122例(65.6%)；难治性为15例(21.7%)、37例(31.6%)和52例(28.0%)；不适用(not applicable，NA)为2例(2.9%)、10例(8.5%)和12例(6.5%)。 先前系统疗法的数量：中位数(少～多)：为2.0线(1～6)线、3.0线(1～10)线和2.0线(1～10) 线；1线为34例(49.3%)、16例(13.7%)和50例(26.9%)；2线为17例(24.6%)、33例(28.2%)和50例(26.9%)；3线为8例(11.6%)、25例(21.4%)和33例(17.7%)；>3线为10例(14.5%)、43例(36.8%)和53例(28.5%)[3-4]。

3.2.2意向治疗人群既往选择系统性治疗总结 可评价的病例数：A组(n=69)，B组(n=117)，按选择系统性治疗依次顺序例举如下，①占患者总数20%最常见的系统疗法： 利妥昔单抗(rituximab)为69例(100.0%)和117例(100.0%)；环磷酰胺为37例(53.6%)和89例(76.1%)；长春新碱(vincristine)为31例(44.9%)和73例(62.4%)；泼尼松为21例(30.4%)和62例(53.0%)；苯达莫司汀(bendamustine)为22例(31.9%)和66例(56.4%)；多柔比星(doxorubicin)为15例(21.7%)和60例(51.3%)。②既往的放疗为6例(8.7%)和11例(9.4%)。③先前选择抗癌系统疗法：抗-CD20抗体治疗为69例(100.0%)和117例(100.0%)；仅用抗-CD20抗体单一疗法为15例(21.7%)和0%；基于抗CD20单抗的化学免疫疗法为52例(75.4%)和117例(100.0%)；来那度胺(单药或联合用药)为4例(5.8%)和18例(15.4%)；来那度胺加用抗-CD20单抗为3例(4.3%)和14例(12.0%)；布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制药为2例(2.9%)和10例(8.5%)；烷化剂为48例(69.6%)和117例(100.0%)[3-4]。

3.2.3临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：A组(n=69)，B组(n=117)：ORR为34例(49.3%)，95%CI=(37.0，61.6)%和53例(45.3%)，95%CI=(36.1，54.8)%。CR为11例(15.9%)，95%CI=(8.2，26.7)%和6例(5.1%)，95%CI=(1.9，10.8)%；部分缓解(partial response，PR)为23例(33.3%)，95%CI=(22.4，45.7)%和47例(40.2%)，95%CI=(31.2，49.6)%[3-4]。

3.2.4临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数：A组(n=69)，B组(n=117)：病情稳定(stable disease，SD)为23例(33.3%)，95%CI=(22.4，45.7)%和40例(34.2%)，95%CI=(25.7，43.5)%；DCR为57例(82.6%)，95%CI=(71.6，90.7)%和93例(79.5%)，95%CI=(71.0，86.4)%；疾病进展(progressive disease，PD)为7例(10.1%)，95%CI=(4.2，19.8)%和22例(18.8%)，95%CI=(12.2，27.1)%；不可评价为5例(7.2%)，95%CI=(2.4，16.1)%和2例(1.7%)，95%CI=(0.2，6.0)%。

4 不良事件概况

开发公司向美国FDA提交乌帕利斯片剂新药上市申请并未完成原计划预订的全部临床试验研究， FDA按照对疗效有突破性进展的新药，允许滚动提供申报资料。该公司仅提供Ⅱ期临床试验部分病例的试验结果，并在刊物上公开报道，已获得FDA加速批准上市，有关乌帕利斯片剂可能出现的不良事件，并未全部公诸于众。FDA汇总4份临床试验报告(TGR-1202-101，TGR-1202-202，UTX-TGR-205) 和一份开放标签扩展试验(UTX-TGR-501)。FDA在公报简要论述不良事件的概况：汇总335例受试者接受乌帕利斯片，800 mg，每天一次，其中，174例(51.9%)接触药物的时间≥6个月，101例(30.1%)接触时间超过1年。221例受试者中，患有MZL 82例 (37.1%)；复发或难治性FL患者 139例(62.9%)。因服用乌帕利斯片出现不良事件，需永久终止用药，有31例(14.0%)，其中，13例(5.9%)为腹泻性结肠炎，11例(5.0%)为肝转氨酶升高；因不良事件减少服药剂量有24例(10.9%)；因不良事件暂停服药，有95例(43.0%)，包括腹泻性结肠炎40例(18.1%)，肝转氨酶升高15例(6.8%)，嗜中性粒细胞减少症11例(5.0%)，呕吐11例(5.0%)和上呼吸道感染11例(5.0%)。出现严重不良反应40例(18.1%)，其中，腹泻性结肠炎9例(4.1%)，肺炎7例(3.2%)，败血症4例(1.8%)，尿路感染4例(1.8%)，致命性脱皮性皮炎2例(0.9%)。

试验代号UTX-TGR-205，临床试验编号NCT02793583，是一项开放标签、多中心，多队列的Ⅱ期临床试验，MZL和复发性或难治性FL受试者合计221例，接受乌帕利斯片治疗。①发生≥10%不良反应按任何级别和3～4级依次顺序列举：胃肠道功能紊乱，腹泻128例(57.9%)和22例(10.0%)，恶心84例(38.0%)和2例(0.9%)，呕吐46例(20.8%)和2例(0.9%)，腹痛42例(19.0%)和7例(3.2%)；一般疾病，疲乏91例(41.2%)和7例(3.2%)，水肿31例(14.0%)和2例(0.9%)，发热22例(10.0%)和0%；肌肉骨骼和结缔组织疾病，肌肉骨骼疼痛60例(27.1%)和4例(1.8%)；感染，上呼吸道感染46例(20.8%)和1例(0.5%)；皮肤和皮下组织疾病，皮疹40例(18.1%)和7例(3.2%)；精神障碍，失眠31例(14.0%)和1例(0.5%)。②实验室参数检测异常≥20%：血液学毒性，中性粒细胞减少73例(33.0%)和35例(15.8%)；血红蛋白降低60例(27.1%)和7例(3.2%)；血小板减少57例(25.8%)和9例(4.1%)。化学组分，肌酐升高175例(79.2%)和0%；ALT升高73例(33.0%)和18例(8.1%)；AST升高71例(32.1%)和15例(6.8%)；钾离子减少46例(20.8%)和9例(4.1%)[3-4]。

5 适应证

5.1成人复发性或难治性MZL患者 乌帕利斯片适用于治疗成人复发性或难治性MZL，此前至少接受过一次以抗CD20单抗为基础的治疗方案。该适应证根据总体缓解率加速批准。是否继续批准该适应证可能取决于确认性试验中对临床益处的验证和阐述[3-4]。

5.2成人复发性或难治性FL患者 乌帕利斯片适用于治疗成人复发性或难治性FL，此前至少接受过3次全身治疗。该适应证根据总体缓解率加速批准。是否继续批准该适应证可能取决于确认性试验中对临床益处的验证和阐述[3-4]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 乌帕利斯只有速释片一种剂型，每片含有效成分乌帕利斯游离碱200 mg，相当于稳定成分对甲苯磺酸盐260.2 mg[3-4]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 乌帕利斯片的推荐剂量为800 mg，每天随食物口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。告知患者下列事项：①应整片吞服。不要压碎、掰碎、切割或咀嚼药片；②在每天同一时间服用药片；③若服药时发生呕吐，当日不可服用额外剂量；须在下一个计划用药时继续服药；④若错过一个剂量，除非距离下一个计划剂量不到12 h，否则应在下一个计划用药时服用错过的剂量[3-4]。

6.2.2推荐预防措施 建议在乌帕利斯治疗期间，为预防卡氏肺囊虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)提供预防措施。考虑在治疗期间预防性服抗病毒药物，以防止CMV感染，避免CMV重新激活[3-4]。

6.2.3因不良反应减少剂量 首次减量，口服乌帕利斯片600 mg，每天一次：第2次减量，口服乌帕利斯片400 mg，每天一次：若患者不能耐受口服乌帕利斯片400 mg，每天一次，将永久终止服药[3-4]。

6.2.4出现不良事件调整服药剂量[3-4]

6.2.4.1血液学不良反应 ①中性粒细胞减少症：中性粒细胞绝对计数(absolute neutrophil count，ANC)为(0.5～1)×109·L-1，保持乌帕利斯片原剂量。若ANC=(0.5～1)×109·L-1，复发或持续，暂停服乌帕利斯片，直至ANC≥1×109·L-1，恢复相同剂量继续治疗；ANC<0.5×109·L-1，暂停服服乌帕利斯片，直至ANC≥0.5×109·L-1，恢复同一剂量继续治疗；若复发，降低一级剂量恢复治疗。②血小板减少症：血小板计数(25 ～<50)×109·L-1，并有出血症状或血小板计数<25×109·L-1，暂停服乌帕利斯片，直至血小板计数≥25×109·L-1或出血症状缓解，恢复相同剂量继续治疗；若复发，暂停服药直至缓解，用低一级剂量恢复治疗。

6.2.4.2非血液学不良反应 ①感染，包括机会性感染：3级或4级，暂停服乌帕利斯片，直至缓解，然后在同级或低一级剂量恢复治疗；PCP：怀疑感染PCP，在评估确诊前暂停服乌帕利斯片，若确认感染PCP，停止服药；感染CMV或有CMV病毒血症，暂停服乌帕利斯片直至感染或病毒血症消失，在同级或低一级剂量恢复治疗；②ALT或AST 升高：AST或ALT>5倍～<20倍ULN，暂停服乌帕利斯片直至ALT或AST<3倍ULN，低一级剂量恢复治疗，若AST或ALT>20倍ULN，停止服药；③腹泻或非传染性结肠炎：轻度或中度腹泻，超过基线每天多达6次大便或无症状1级结肠炎，若症状持续存在，暂停服乌帕利斯片，直至缓解，再在同级或低一级剂量恢复治疗；若症状复发，暂停服药，缓解后，在低一级剂量恢复治疗；严重腹泻，超过基线每天>6次大便或腹痛、大便有黏液或带血、大便习惯改变、有腹膜炎体征，暂停服乌帕利斯片直至缓解，其后减少一级剂量恢复治疗，任何级别的复发性严重腹泻或复发性结肠炎，终止服用乌帕利斯片；危及生命的症状，永久终止服药。④严重皮肤反应：重度，暂停服乌帕利斯片直至缓解，再以减少一级剂量恢复或终止服药，若治疗过程再次激发复发，终止用药；危及生命的严重皮肤反应，终止用药；任何级别的史蒂芬-强生综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮坏死(toxic epidermal necrolysis，TEN)、嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，永久终止服药。⑥其他不良反应。

7 用药注意事项与警示

7.1感染 患者接受乌帕利斯片治疗曾发生严重感染，包括致命性感染。335例受试者有10%发生≥3级感染，其中，<1%为致命感染。肺炎、败血症和尿路感染≥3例。感染中位时间为2.4个月，范围为1 d～21个月。应监控任何新出现或恶化的感染迹象和症状。3级或4级感染，应暂停服药直到感染消失，再以相同或减少一级剂量恢复治疗。服用乌帕利斯片治疗期间，应为PCP提供预防措施，出现任何级别疑似PCP感染的患者暂停服药，确诊为PCP感染须永久终止治疗。曾有CMV感染病史的患者，在服乌帕利斯片治疗期间，应考虑预防性服抗病毒药物，防止CMV感染或CMV再激活。若出现CMV感染或病毒血症，在感染症状消失前，暂停服药，缓解后，以同级或减少一级剂量回复治疗，每月至少用PCR或抗原检测患者CMV再激活[3-4]。

7.2中性粒细胞减少症 服乌帕利斯片治疗的患者出现严重的中性粒细胞减少。在335例患者中，出现3级或4级中性粒细胞减少，发生率均为9%，发病的中位时间为45 d。在服药前2个月至少每2周检测中性粒细胞计数，患者中性粒细胞计数<1×109·L-1，每周至少监测1次，并考虑适当支持性护理。根据检测指标的严重性和持久性，暂停、减少剂量或终止治疗[3-4]。

7.3腹泻或非传染性结肠炎 335例患者接受乌帕利斯片治疗，178例(53.1%)出现任何级别的腹泻或非传染性结肠炎，3级不良反应发生率为9%。任何级别发病的中位时间为1个月，范围为1 d～23个月，75%患者在2.9个月发病。3级腹泻，即每天大便次数比基线> 6次或大便带黏液或出血，排便习惯改变或有腹膜体征，应暂停服药，适当提供止泻药或肠用类固醇支持治疗，直至缓解。减少一级剂量恢复治疗。3级腹泻或结肠炎复发及有威胁生命的症状应永久终止服药。

7.4肝毒性 335例患者服乌帕利斯片，出现严重肝毒性，发生3级和4级转氨酶升高[ALT和(或)AST]分别为8%和<1%，≥3级肝毒性出现在中位时间为2.2个月，范围为15 d～4.7个月。在治疗期间，应监控基线肝功能，ALT/AST>5倍～<20倍基线值，须暂停服药，直至恢复至<3倍ULN，下调一级剂量，恢复治疗。ALT/AST 升高>20倍，终止服药[3-4]。

7.5严重皮肤反应 335例患者接受乌帕利斯片治疗，发生严重皮肤反应，包括1例致命的剥脱性皮炎，≥3级不良反应发生率为2%，包括剥脱性皮炎、红斑和黄斑丘疹。≥3级皮肤反应发生的中位时间为15 d，范围为1 d～6.4个月。应监控患者是否有出现新的或已恶化的皮肤反应。检查所有联用的药物并停止任何潜在的药物。对3级严重皮肤反应暂停乌帕利斯片，适当提供支持性护理，直至解决。每周至少监测1次，直至完全缓解，再下调一级剂量恢复治疗。若严重皮肤反应无改善、恶化或复发，停止服药。有危及生命的皮肤反应或任何级别的SJS、TEN或DRESS，永久终止用药[3-4]。

7.6由食用色素FD&C黄色5号(柠檬黄)引起的变态反应 乌帕利斯片含有FD&C黄色5号(柠檬黄)，某些易感人群中可能引起变态反应，包括支气管哮喘。色素FD&C黄色5号的敏感性在普通人群的总发生率较低，但也常见于阿司匹林过敏的患者[3-4]。

7.7胚胎-胎儿毒性与妊娠妇女用药 根据动物实验的发现，在动物器官形成期间，给孕小鼠喂饲乌帕利斯会致不良的发育结果，包括母体接触时胚胎-胎儿死亡和胎儿畸形，剂量为800 mg与人用推荐剂量相当。应忠告孕妇对胎儿的潜在危险。有生殖潜力的女性和有生殖潜力女性的男性伴侣在治疗期间和末次给药后1个月内必须使用有效的避孕措施[3-4]。

7.8哺乳期妇女用药 目前尚无母乳中存在乌帕利斯的数据，也无其对母乳喂养的儿童或产乳量影响的数据。母乳喂养婴儿可能会出现乌帕利斯严重不良反应，建议在治疗期间和末次给药后1个月内不用母乳喂养婴儿[3-4]。

7.9有生育潜力的男女患者用药 乌帕利斯可能造成胎儿伤害，服乌帕利斯片前，女性患者应进行妊娠测试，验证怀孕状况。男性伴侣在女友治疗期间和末次用后1个月内，必须使用有效避孕措施。建议男性与女性伴侣在治疗期间和末次用用后1个月内，都使用有效避孕措施。根据小鼠和犬的实验，发现乌帕利斯可能会损伤雄性动物的生殖功能。在治疗期间和末次剂量后30 d，雄犬的生育能力有可逆性损伤的趋势[3-4]。

7.10儿科患者用药 尚未评估儿科患者服用乌帕利斯片的安全性和有效性。不推荐服用[3-4]。

7.11老年患者用药 临床试验接受乌帕利斯片治疗的MZL或FL患者221例中，124例(56.1%)患者的年龄≥65岁，42例(19.0%)患者年龄≥75岁。这些老年患者和较年轻患者之间，未观察到总体疗效或药动学参数的差异。在年龄≥65岁患者中，51例(23.1%)出现严重不良反应，而<65岁患者的比例为27例(12.2%)。感染性严重不良反应发生率在≥65岁患者为29例(13.1%)，高于<65岁患者的9例(4.1%)[3-4]。

7.12肾损伤患者用药 轻度或中度肾损伤患者，肌酐清除率估算值为30～89 mL·min-1，不必调整乌帕利斯片服药剂量。严重肾功能损伤者肌酐清除率<30 mL·min-1尚未进行研究[3-4]。

7.13肝损伤患者用药 轻度肝损伤的患者(总胆红素≤ULN和AST>ULN或总胆红素>1～1.5倍ULN和AST为任何值，无需调整剂量。尚未对中度肝损伤患者，总胆红素>1.5～3.0倍ULN，AST为任意值和严重肝损伤患者，总胆红素>3倍ULN和AST为任意值进行研究[3-4]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予开发公司乌帕利斯片排他性保护期至2026年2月5日期满。开发公司申请4份美国专利：US9150579、US9669033、US10072013和US10570142，保护选择性PI3Kδ抑制药及其制备方法，均已授权，专利期至2033年7月2日期满，相应中国专利CN104470923 也已授权，专利期至2035年5月26日期满，分案申请中国专利CN109970742尚在实审中；开发公司申请另一组3份美国专利：US9969740、US10414773和US10947244，保护用于药物制剂中的PI3Kδ选择性抑制药的改良形式，也已授权，专利期至2035年5月26日期满，相应中国专利106661030也已授权，专利期与美国同日期满；分案申请的中国专利CN111635406尚在实审中。笔者尚未查阅到开发公司向国家药品监督管理局提出申请进口注册证的信息。