不同起始剂量的帕立骨化醇治疗血液透析伴继发性甲状旁腺亢进患者的有效性

鲁华　霍鹏飞　王晶　刘倩　薛明伟　刘爱翔

[关键词] 血液透析;继发性甲状旁腺功能亢进;帕立骨化醇;有效性

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）18-0043-04

Effectiveness of different starting doses of paricalcitol in the treatment of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism

LU Hua   HUO Pengfei   WANG Jing   LIU Qian   XUE Mingwei   LIU Aixiang

Department of Nephrology， Xingtai People′s Hospital in Hebei Province， Xingtai   054000， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy of different starting doses of pericalcitol （PCT） in the treatment of hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism （SHPT） for 12 weeks. Methods The research subjects were 30 patients with maintenance hemodialysis combined with SHPT who were admitted to our hospital from June，2017 to June， 2020. They were randomLy divided into group A and group B， with 15 patients in each group. The starting dose of PCT in group A was 0.06 μg/kg， 3 times a week， and was given after dialysis.The starting dose of PCT in group B was calculated by the formula of iPTH （pg/mL） /80 μg， 3 times a week， and was given after dialysis. The iPTH values， iPTH control rates， incidences of adverse reactions and serum calcium and phosphorus levels were compared between the 2 groups after 12 weeks of treatment. Results After 12 weeks of treatment， the iPTH value of group A was lower than that of group B， and the iPTH control rate was higher than that of group B， with statistical significance（P<0.05）. The serum calcium and phosphorus concentrations in group A were significantly lower than those in group B， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was significantly lower than that in group B， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Compared with iPTH （pg/mL）/80 μg， PCT with starting dose of 0.06 μg/kg in the treatment of hemodialysis patients with SHPT can significantly relieve SHPT， and the fluctuations of serum calcium and phosphorus are small， and the incidence of adverse reactions is low. Therefore，it is worth applying and popularizing.

[Key words] Hemodialysis; Secondary hyperparathyroidism; Pericalcitol （PCT）; Effectiveness

繼发性甲状旁腺功能亢进（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）是终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）和透析患者常见并发症，也是慢性肾衰竭的主要并发症[1-2]。患者发生高磷血症或低钙血症，引起甲状旁腺增生肥大，PTH分泌及合成增多，促进肾远曲小管及近曲小管远端重吸收钙减少，引起钙磷代谢紊乱，继而引起软组织与血管钙化、骨痛、皮肤瘙痒。除此以外，SHPT还与心血管疾病的发生呈高度相关性[3]。目前，临床上治疗SHPT主要依赖于活性维生素D类药物，但可能带来高钙、高磷，导致血管钙化。而选择性维生素D受体激动剂帕立骨化醇的优势在于能特异性抑制PTH的合成与分泌，对肠道维生素D受体作用小，能在一定程度上减少肠道对钙、磷的吸收[4]。关于帕里骨化醇的起始给药剂量尚存在争议，因此选取我院2017年6月至2020年6月收入的30例血液透析伴SHPT患者作为研究对象，比较不同起始剂量PCT对血液透析伴SHPT患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年6月至2020年6月收入的30例血液透析伴SHPT患者，采用随机排列表法分为A组与B组，每组各15例。A组男女比例为7：8，年龄34～71岁，平均（49.52±4.68）岁;透析龄4～9年，平均（6.47±0.71）年;体重55～87 kg，平均（59.58±0.53）kg;iPTH 632.5～1341.8 pg/mL，中位数值1106.2 pg/mL。B组男女比例为8：7，年龄33～70岁，平均（49.37±4.53）岁;透析龄5～10年，平均（6.77±0.65）年;体重52～89 kg，平均（60.13±0.61）kg;iPTH 689.5～1439.3 pg/mL，中位数值1248.4 pg/mL。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

纳入标准[5-6]：①均经过临床诊断及检查确诊为ESRD及SHPT患者。②均经患者本人及家属同意并自愿加入本次研究中，签署知情同意书。③依从性好。④经过我院医学伦理委员会批准。⑤均已在我院接受血液透析3个月以上。⑥透析前iPTH水平≥600 pg/mL。⑦近1个月内未使用维生素D及其类似物、影响钙磷代谢的药物。

排除标准：①合并高血钙症患者。②严重肝功能异常患者。③对PCT过敏患者。④孕期、哺乳期及近期计划生育女性。⑤甲状旁腺切除术后患者。⑥伴有活动性炎症性疾病。⑦近1个月内使用过可能影响钙磷代谢的药物，如维生素D制剂等。

1.2 方法

所有入组患者均接受普通血液透析治疗，透析器型号为广州贝恩医疗设备有限公司生产的德朗B-14P（聚醚砜膜），面积1.4 mm2，采用碳酸氢盐透析液，透析液钙离子浓度1.25 mmol/L，钾离子浓度2.0 mmol/L，透析频率均为3次/周，每次4 h，透析液流量500 mL/L，血流速220～250 mL/L。A、B两组患者均接受意大利 AbbVie S.R.L.公司生产的PCT（规格：1 mL：5 μg;批准文号H20160340;生产批号A000019184）静脉注射治疗，于透析结束前15 min经透析管路给药，每周3次。A组采用PCT起始剂量为0.06 μg/kg，B组PCT起始剂量根据公式iPTH（pg/mL）/80 μg计算（所得数值即为起始使用微克数）。所有患者每2周采透前静脉血进行血iPTH、钙、磷测定，并于下次透析结束前给药时调整PCT用量。PCT剂量调整方式见表1。最大剂量不超过0.24 μg/kg。iPTH在15.9～31.8 pmol/L（150～300 pg/mL）范围视为达标。

1.3 观察指标

比较治疗前后两组iPTH数值，统计治疗后iPTH降至目标范围（150～300 pg/mL）的人数达标率（即百分比），观察并记录患者不良反应（出血、心律不齐、高钙、高磷血症、头痛、脑血管意外）发生情况，记录患者治疗12周后血钙、血磷水平。血钙、血磷的检测采用Beckman Olympus 5800全自动生化分析仪进行;iPTH水平采用ELISA法（上海美璇生物科技有限公司）测定。ELISA法具体步骤：①标准品的稀释与加样;②加样;③温育;④配液;⑤洗涤;⑥加酶;⑦温育;⑧洗涤;⑨显色;⑩终止;？輥？輯？訛测定。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者iPTH数值及达标率比较

治疗前两组间iPTH数值比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后A组患者iPTH数值低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组达标率分别为86.67%、80.00%，A组达标率高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 兩组患者治疗前后血钙、血磷比较

治疗前血钙、血磷组间数据比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后A组血钙、血磷浓度显著低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）;各组治疗后血钙、血磷浓度显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组患者不良反应发生率比较

A组与B组不良反应发生率分别为26.67%、13.34%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

SHPT与心血管疾病、血管钙化及骨病的高发生率有关，是透析和终末期肾病患者常见并发症。主要临床表现为骨骼损害，包括骨痛、骨畸形、病理性骨折，严重者可发生Sagliker综合征[7]。目前，临床治疗时以降低过度升高的iPTH水平，降低血管钙化，防止慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱为主，通常采用维生素D类药物治疗SHPT，但在随后治疗过程中发现此类药物会增加胃肠道对钙、磷元素的吸收，患者因此频发高磷血症、高钙血症，从而导致异位血管钙化风险及全因死亡率增加[8]。

Gencoglu等[9]研究指出，PCT是一种人工合成的新型选择性维生素D受体激动剂（VDRA），其对骨化三醇侧链和A环进行了修饰，该药在抑制甲状旁腺激素分泌的同时，可以减少激活肠道维生素D受体（VDR），抑制甲状旁腺细胞PTH基因的转录，特异性抑制iPTH合成和分泌，对肠道细胞或其他组织中的维生素D受体影响较小，属于选择性维生素D受体激动剂。此外，PCT还能选择性上调甲状旁腺内的钙敏感性受体（CaSR），对骨吸收的影响较小，从而在一定程度上减少骨钙动员及钙磷自肠道吸收，降低PTH水平，提高患者远期生存率[10]。特别是对于骨化三醇治疗无效的难治性SHPT患者，帕立骨化醇仍具有较好疗效，因此PCT已成为治疗尿毒症患者SHPT的新选择，多个指南推荐其为透析患者SHPT的治疗[11-12]。临床在使用PCT治疗时，起始剂量有两种方案，分别为美国及欧洲方案[13]。美国方案根据体重决定，起始剂量为0.04 μg/kg;欧洲方案为根据iPTH（pg/mL）水平决定，iPTH/80所得数据即为起始治疗所给微克数。虽然药物说明书推荐起始剂量为较宽范围值（0.04～0.1 μg/kg），但患者受环境、生长状态、饮食结构、生活方式及人种等多方面因素影响，因此选择何种起始剂量更佳还需更多临床研究验证。虽然帕立骨化醇诱导高钙血症和高磷血症的发生率较低，但在治疗过程中起始剂量选择不当时，仍易引起血钙及血磷的大幅升高，严重时必须终止治疗。因此，临床在选择时应谨慎，避免易导致血钙、血磷增加幅度过大的方案。早在2001年，Kevin等通过随机、双盲、多中心研究得出结论，认为欧洲方案较美国方案的药物用量更少，且能使iPTH值更快达标。但是在实际临床工作中，我们发现不少ESRD合并SHPT的患者遵从欧洲方案时出现起始剂量高、调整剂量幅度大、钙磷乘积超标等一系列问题;采用美国方案（起始剂量0.04 μg/kg）治疗时均需在较长时间内不断增加给药剂量方能达到治疗目标，疗程较长。发表于2014年的关于中国人群的一项多中心研究结果[14]也证实了这一点。王泰娜等[15]研究发现，中等起始剂量（0.06～0.08 μg/kg）的帕立骨化醇能有效降低iPTH水平，同时维持血钙、磷水平相对稳定。因此本研究设计中将A组的起始用药剂量定在0.06 μg/kg，观察其疗效并与欧洲方案进行比较。本次研究发现，治疗12周后，A组iPTH水平、血钙、血磷浓度、不良反应发生率均显著低于B组（P<0.05），而iPTH达标率略高于B组（P<0.05）。试验结果显示，给予起始剂量0.06 μg/kg的PCT在治疗维持性性血液透析患者合并SHPT时疗效较显著，iPTH下降快，达标率高，且对血钙、血磷浓度影响较小，不良反应少，相比起始剂量iPTH（pg/mL）/80 μg给药方案（欧洲方案）存在一定优势。从研究结果上看，两种方案均会降低iPTH，但笔者更倾向于选择以0.06 μg/kg为PCT的起始剂量。由于本研究两组对比人数较少，实验结果存在一定误差，需临床进一步扩大实验，减少实验误差，最终选择出最适合我国人民使用的PCT使用剂量。

综上所述，临床采用PCT治疗血液透析伴SHPT患者有效性已得到证实，但其起始剂量一直存在争议，越来越多临床工作者正不断寻找适合中国血液透析人群合并SHPT者的PCT起始剂量。本研究显示，治疗12周时，使用0.06 μg/kg为起始剂量的方案疗效更佳，iPTH达标率较高，且不良反应少，值得临床进一步验证及推广。

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（收稿日期：2021-01-29）