原发性醛固酮增多症的规范化诊治

郑芬萍 李红

原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism,PA）为肾上腺皮质自主分泌过量醛固酮所引发的疾病，可导致水钠潴留，血容量增加，同时肾素-血管紧张素系统活性受到抑制。PA患者临床主要表现为高血压伴/不伴低血钾。PA从1955年首例报道至今已有66年，而随着20世纪90年代后醛固酮和肾素活性测定的开展以及血浆醛固酮和肾素活性比值（ARR）的推广，PA的诊断率比1990年时提高了5～10倍。目前已认识到PA系继发性高血压最常见的原因之一。在高血压患者中，PA的患病率为5%～10%，而在难治性高血压患者中PA的患病率更高达17%～23%。近年来国内学者发现，在新发高血压患者中PA的比例为4%～7%[1]，其中72%PA患者血钾正常。由此可见，在难治性高血压和新诊断高血压患者中进行PA的筛查对临床工作有着现实指导意义。PA患者与年龄、性别、高血压病程和血压程度相匹配的原发高血压患者相比，其心、脑、肾不良事件的发生率和致死率增高2～3倍。PA患者心血管风险的增加归因于高血压以及高醛固酮促进心脏和血管纤维化及其对靶组织的损伤作用。PA患者确诊后可通过手术以及特异性的药物治疗而获得治愈或良好控制，故PA的早期识别和规范化诊治是降低PA心血管风险的根本措施，也是内分泌科、心血管科、全科和泌尿外科医生的职责。

1 PA的病因和临床表现

PA的诊断年龄主要在20～60岁，男女患病率相近。肾上腺醛固酮腺瘤（Coon瘤，APA）和双侧肾上腺增生（特发性醛固酮增多症，IHA）是PA最主要的亚型，其他少见类型包括原发性肾上腺皮质增生（UAH）、家族性醛固酮增多症（FH）、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌和异位醛固酮分泌瘤，其中APA主要和体细胞突变有关，而FH则为胚系突变所致，见表1。高血压是PA患者最主要的临床表现，可表现为中到重度高血压，且对常规降压治疗表现出“抵抗性”，而仅28%的PA患者合并低血钾。偶尔存在血钾低但血压正常的PA，主要见于年轻女性（基础血压较低）。与原发性高血压患者相比，PA患者心脏、肾脏等高血压靶脏器损害更重。2018年发表的一项荟萃分析比较了来自31项研究的3 838例PA患者和9 284例原发性高血压患者的心脑血管疾病风险，结果发现PA患者与性别、年龄、高血压病程和高血压程度相匹配的原发性高血压患者相比，脑卒中风险增加1.58倍、冠状动脉疾病增加0.77倍、心房颤动增加2.52倍、心力衰竭增加1.05倍，左心室肥厚增加1.29倍；同时，PA患者的代谢异常风险也较原发性高血压患者增高，其中新发糖尿病比例增加0.33倍、代谢综合征增加0.53倍[2]。而针对PA肾脏损害的荟萃分析显示，在高血压诊断后8.5年，PA患者较原发性高血压患者肾小球滤过率（eGFR）增加3.37 ml/min（中位数），微量白蛋白尿风险增加1.09倍，蛋白尿风险增加1.68倍[3]。一项研究系统评估了PA对患者的生活质量（QoL）和心理健康的负面影响，结果显示，与普通人群相比，未经治疗的PA（APA和IHA）患者尤其是女性患者，表现出身心QoL受损；与原发性高血压患者相比，PA患者焦虑、抑郁、低落等症状发生的频率更高，而肾上腺切除术可改善其生活质量和精神症状[4]。

表1 原发性醛固酮增多症病因分类、构成比和基因突变

2 PA的筛查对象和方法

2016年美国PA临床实践指南[5]和我国PA诊断治疗的共识2020版[6]均推荐对以下PA高危人群进行筛查：（1）持续性高血压（＞150/100 mmHg）患者，使用3种常规降压药物治疗（包括利尿剂）无法控制血压（＞140/90 mmHg）的患者，≥4种降压药才能控制血压（＜140/90 mmHg）的患者及新诊断的高血压患者；（2）高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症患者；（3）高血压合并肾上腺意外瘤患者；（4）早发性高血压家族史或早发（＜40岁）脑血管意外家族史的高血压患者；（5）PA的一级亲属；（6）高血压伴睡眠暂停综合征患者。然而，PA的筛查和诊治率却不尽人意，一项对意大利和德国全科医生进行的调查研究显示，3 135例高血压患者中仅7%～8%得到了筛查，甚至部分患者在发展为不可逆的慢性肾病Ⅳ～Ⅴ期后才进行PA的检测[7]。美国内分泌学会PA临床实践指南制定者梅奥诊所Young教授[8]指出，临床实践指南未能促使更多临床医生进行PA筛查的原因与医生对该病的重视不够以及过于繁琐的筛查停药流程有关，他强调应简化指南的诊断流程，特别是简化针对药物使用的要求，并指出PA的筛查不应局限于指南重点推荐的患者类型；PA并不像其他肾上腺疾病（如库欣综合征）有特殊的临床表现，低血钾也并非诊断PA的可靠生化指标（仅9%～37%合并低钾血症），故建议所有高血压患者均应进行1次关于PA的检查；而对于初次检查阴性的患者，在出现血压恶化时应再次进行PA检查。

目前国内外指南建议ARR作为PA的筛查指标。检测方法为清晨起床后保持非卧位（坐位、站立或行走）至少2 h，静坐5～15 min后采血测定血浆醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration,PAC）、血浆肾素活性（plasma renin activity,PRA，放射免疫法）或直接肾素浓度（direct renin concentration,DRC，化学发光免疫分析法）。ARR筛查包括PAC/PRA及PAC/DRC，由于PAC、PRA和DRC检测单位各不相同，在计算ARR时需注意不同单位间的换算见表2。以PAC（ng/dl）和PRA（ng·ml-1·h-1）为单位，最常用的 ARR 截断值是30；以 PAC（ng/dl）和 DRC（mU/L）为单位，ARR 最常用的截断值为3.7。近年来国内许多医院开展了全自动化学发光免疫分析法测定DRC，较之放射免疫法测定PRA，前者具有样品处理简单、检测快速、稳定性和重复性好、易于标准化且不受血管紧张素原浓度的影响。国内研究显示，以化学发光法测定的立位PAC（ng/dl）/DRC（mU/L）比值筛查 PA 的受试者 AUC为0.980，以4.3为截断值，诊断PA的灵敏度和特异度均＞90%[9]。

表2 不同单位PAC、PRA、DRC计算的ARR常用截断值

ARR筛查前应尽量将患者血钾纠正至正常范围，维持正常钠盐摄入。目前国内外指南仍建议停用对ARR影响较大的药物2～4周，包括盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA，螺内酯、依普利酮）、保钾利尿剂（氨苯蝶啶、阿米洛利）、排钾利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）和甘草提炼物4周；血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）至少停用2周再检测ARR。但如服用ACEI或ARB或MRA，其PRA仍被抑制＜1.0 ng·ml-1·h-1（或DRC＜参考值下限）则高度提示PA，可维持原治疗方案继续后续检查；但如服用ACEI或ARB或MRA，PRA（或DRC）不被抑制，则应停用 2周（ACEI或 ARB）或 4～6周（MRA）再次测定。如血压控制不佳，建议使用α-受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。

ARR也有一定的局限性，如醛固酮水平不高（甚至低）但肾素水平极低时，ARR有时会明显升高，这种情况通常不符合PA诊断。故部分学者提出增加PAC＞10 ng/dl或15 ng/dl作为PA的筛查界值。

3 PA的确诊试验

虽然大多数ARR筛查阳性的患者并不能诊断PA，须通过确诊试验证实有自主的醛固酮分泌才可确诊，但对于合并自发性低血钾、血浆肾素水平低于可检测水平且PAC＞20 ng/dl的患者可直接诊断为PA。确诊试验可根据情况选择下述任一种：生理盐水抑制试验、卡托普利激发试验、氟氢可的松抑制试验和口服高钠抑制试验。在国内0.9%氯化钠溶液（生理盐水）抑制试验和卡托普利激发试验最常选用，而在梅奥诊所则通常选择口服高钠抑制试验，日本则以氟氢可的松抑制试验为主。国内氟氢可的松药物不易获得，而口服高钠抑制试验过程繁琐，且在我国居民普遍盐摄入量较高的情况下是否适合以及确立何种诊断标准都是未知数，故国内极少开展这两项试验。

生理盐水抑制试验和卡托普利激发试验对于PA的诊断价值相当。生理盐水抑制试验诊断PA的PAC截断值一般采用10 ng/dl。华西医院的回顾性研究显示生理盐水抑制后PAC 11.45 ng/dl诊断PA的灵敏度为88.2%，特异度为95.4%，高于国外的研究[10]。而重庆医科大学第一附属医院的研究则显示生理盐水抑制后PAC 8.0 ng/dl诊断PA的灵敏度为85%，特异度为92%[11]。而对于老年、严重低钾血症、心功能不全、血压未控制患者则不应行该项试验。卡托普利激发试验相比生理盐水抑制试验安全性更高，操作更方便，特别适用于严重高血压患者，且可在门诊开展（门诊取坐位）。卡托普利激发试验确诊PA的标准是服药（25或50 mg）后PAC的抑制率＜30%。近年多项研究均提出卡托普利激发试验后具体的PAC截断值诊断PA的价值优于PAC抑制率：日本指南推荐卡托普利试验PAC的最佳截断值为12 ng/dl[12]；重庆医科大学附属第一医院研究团队以氟氢可的松抑制试验为对照，提出卡托普利激发试验后（50 mg，服药2 h后）PAC绝对值11 ng/dl诊断PA的灵敏度和特异度均为90%，显著优于PAC抑制率[11]。北京协和医院针对674例高血压患者的研究则显示，服用卡托普利（25 mg）后ARR＞40，诊断PA的灵敏度和特异度分别为88.7%和84.8%，优于PAC抑制率[13]。目前指南中仍将卡托普利激发试验后PAC抑制率≤30%或ARR＞20作为PA诊断标准。卡托普利激发试验中尚可关注服药后PRA（或DRC）的上升率（PA患者 PRA或DRC上升率显著低于原发性高血压患者）。

4 PA的分型诊断

PA确诊后，进行亚型分类即确认病因为单侧还是双侧肾上腺病变是目前临床上的难点，也在很大程度上影响了治疗方案的选择。在PA的分型诊断中，最主要的检查是肾上腺CT和双侧肾上腺静脉采血（AVS）检查。肾上腺CT检查对于分型诊断的准确率仅为60%～70%，灵敏度为78%，特异度为75%。MRI在PA的分型诊断上并不优于CT，且价格更贵，空间分辨率低于CT。AVS的灵敏度为95%，特异度为100%，因此被认为是PA分型最可靠、最准确的方法。一项针对肾上腺CT/MRI和AVS用于PA分型诊断的荟萃分析显示，CT与AVS的一致性为62.2%，而基于肾上腺CT/MRI结果制定的治疗方案，使14.6%双侧肾上腺病变PA患者接受了单侧肾上腺切除或肿瘤切除术，19.1%单侧PA患者接受了MRA治疗，甚至3.9%PA患者接受了非病变侧肾上腺切除[14]。国内外指南均推荐PA的分型诊断首选肾上腺CT检查，其易于操作，可排除肾上腺皮质癌；而对于诊断为PA且有手术意愿者应行AVS检查以区分系单侧或双侧病变。2014年美国发表的《双侧肾上腺静脉采血专家共识》建议以下情况可不进行AVS检查：（1）年龄＜40岁，肾上腺CT检查显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常患者；（2）肾上腺手术高风险患者；（3）怀疑肾上腺皮质癌患者；（4）已证实为家族性醛固酮增多症Ⅰ型 [即糖皮质激素可抑制醛固酮增多症（GRA）]或Ⅲ型[15]。美国内分泌学会临床实践指南提出，对于年轻（年龄＜35岁）PA患者合并自发性低血钾、醛固酮大量自主分泌且肾上腺CT检查符合单侧腺瘤影像（对侧正常）无需进行AVS检测[5]。AVS系有创操作，技术要求高，费用高且有一定的辐射暴露，现阶段主要在大型三甲医院由有经验的放射科医师操作。

5 PA的治疗和临床转归

PA的治疗方法取决于PA的病因和对药物的反应，如为单侧病变（单侧醛固酮瘤或单侧肾上腺增生），则行腹腔镜下单侧肾上腺切除术；如患者不能手术或为双侧病变（双侧肾上腺增生或腺瘤）则推荐使用MRA，建议螺内酯作为首选药物，依普利酮作为选择用药；对于GRA则推荐用最小剂量的糖皮质激素终身治疗。PA的治疗目标不仅需要血压、血钾达到正常，PRA也应恢复正常。大型回顾性队列研究显示，单侧PA术后心血管风险显著低于原发性高血压，而MRA治疗的PA患者治疗后如PRA仍被抑制，其房颤和心血管风险较原发性高血压增加3倍，死亡风险增加63%；但MRA治疗后如PRA上升则心血管风险与原发性高血压相当[16-17]。故近年有学者提出，经MRA治疗的PA患者治疗目标：血压≤140/90 mmHg，血钾≥4.0 mmol/L，PRA或DRC正常（不被抑制），ARR＜40。

PA患者术后低钾血症能被纠正，90%高血压有改善，40%高血压被治愈，其临床结局与多种因素有关。最近，来自国际28个中心的31位专家（回顾分析了9个国家12个中心的前瞻性PA队列）共同制定了单侧PA术后随访及临床、生化结局评估的国际标准（PASO标准），这为后续探讨PA术后临床结局及其影响因素研究提供了统一标准（表3）[18]。按照PASO标准，目前国际上单侧PA术后生化完全缓解率达94%，但临床完全缓解率仅为37%。年轻、女性和KCNJ5突变与PA单侧术后临床完全缓解相关，而术前服用更多的降压药物、合并左心室肥厚以及eGFR下降者临床完全缓解率更低[19]。术前依靠肾上腺CT定位的PA患者术后临床完全缓解率与AVS定位者相近（39%比37%），但生化缓解率较AVS定位者低（80%比93%）[20]。

表3 原发性醛固酮增多症手术结果研究的评价标准

总之，PA是最常见的内分泌性高血压，其心血管风险远高于原发性高血压，是一项公共健康问题。对其患病率和危害性的再认识、早期发现、统一标准提高规范化诊治水平和多学科协作能力是PA诊治的关键所在。我国对PA的研究已取得了一定的成绩，但仍有亟需解决的问题，如何进一步提高PA的筛查率且在不同人群（不同年龄、性别、使用不同高血压药物、不同程度高血压靶器官累及等）中制定ARR分层截断值；AVS系有创操作且难度大不易开展，应进一步探寻能够替代AVS用于PA分型诊断的无创方法；MRA治疗后部分PA患者无法耐受其不良反应（如男性乳房发育），且仍有较高的心血管风险，寻找特异性阻断醛固酮合成和分泌的药物也是今后研究的方向；PA病理诊断尚无统一标准，驱动醛固酮合成和分泌的基因体系和胚系突变的发现仅仅揭示了部分PA患者的发病机制，亟待更多更深入的基础研究。