慢性肾脏病合并低T3综合征的中西医研究进展

陈 鑫，何 涛，刘 娇，陈 明

(成都中医药大学附属医院 肾病科，四川 成都 610072)

低T3综合征是甲状腺疾病以外的其他原因引起的T3水平降低的疾病，又称甲状腺功能正常病态综合征(Euthyroid sick syndrome,ESS)，血清中T3、T4的水平变化与疾病的进展和预后密切相关。而中医学对此类疾病的认知也在不断完善，包括病因病机、辨证分型及治疗原则等方面。本文就甲状腺功能正常病态综合征的中西医研究进展进行综述。

1 低T3综合征的中西医研究进展

1.1 低T3综合征的病因、发病机制

1982年美国华盛顿医院的Leonard Wartofsky和 Bunnan最早提出低T3综合征概念[1]。低T3综合征主要表现为血清FT3、TT3水平下降，血清rT3增高，血清TT4、FT4多正常或仅轻度升高，TSH水平正常，严重者可出现TT4、FT4水平下降[2]。病因通常是严重的全身性疾病(慢性肾衰竭、慢性心功能不全、恶性肿瘤、重度营养不良、慢性阻塞性肺疾病、脓毒血症、重症胰腺炎)、外伤手术以及一些药物因素(糖皮质激素、胺碘酮、丙硫氧嘧啶、普萘洛尔及含碘造影剂等[3])等导致的甲状腺激素水平改变，这其实是机体内分泌系统的一种保护性反射[4]。

低T3综合征的病理机制多与以下几个因素有关：5-脱碘酶的活性受到抑制、甲状腺结合球蛋白的降低、多种细胞因子的参与从而抑制甲状腺素的分泌、下丘脑-垂体-甲状腺轴以及机体内环境的的改变、核甲状腺激素受体的改变、硒缺乏等因素的作用均能影响甲状腺激素的产生及分泌[5-6]。

慢性肾脏病方面，低T3综合征的出现是由于肾功能受损所致，如肾损伤出现的氧化应激、炎症状态、营养不良、慢性酸中毒等因素均可影响甲状腺激素的生成、分泌与代谢。而甲状腺激素的减退又会反过来影响肾血流量以及肾小球滤过率，导致肾功能进一步恶化，但当慢性肾衰竭得到控制时，患者出现的低T3综合征可能消失[7]。因此，目前针对CKD合并低T3综合征的治疗成为了研究热点及难点。对此类患者，我们可以通过其甲状腺激素的水平来判断其病情、预后及疗效。

1.2 低T3综合征的西医诊疗措施

现代研究发现，血清T3水平常常可以用来预测一些急危重症及慢性疾病的预后转归。我国2017年内分泌协会新版成人甲状腺功能减退症的诊治指南指出：低T3综合征不建议使用甲状腺激素来进行替代治疗[8]。因为人为提高机体的基础代谢率，会使机体处于负氮平衡，增加蛋白质的消耗以及心脏负担[9]。另一种观点认为，低T3综合征与各种疾病的不良预后呈正相关，所以补充小剂量外源性甲状腺激素可能会改善疾病预后，因此有关甲状腺激素替代的治疗研究越来越多。现阶段，是否使用甲状腺激素替代治疗存在很大争议。

1.3 低T3综合征的中医诊治措施

1.3.1 低T3综合征的中医病因病机 低T3综合征的原发疾病多种多样，在中医病名上尚未有与之对应的命名，但对其症状的描述由来已久，结合临床我们可以将其归于中医“虚劳”“虚损”范畴。《金匮要略》中提到的“虚劳”这一概念，张仲景认为是因劳致虚，而对于低T3综合征，也如同“虚劳”一样致病因素繁多，凡是能损伤脏腑气血阴阳的疾病最终都很有可能发生成“虚劳”。低T3综合征的致病原因大体可分为两大类疾病，一类是一些危急重症，因外感六淫邪气(如疫痢、中毒、外伤、失血、失液等致病因素)过重过急，导致人体正气迅速耗伤，正气不能抗邪，最终导致全身脏腑功能衰竭，急症致虚，“急性虚证”这一概念很好阐释了临床上危急重症合并低T3综合征的病因病机所在；另一类，一些慢性病如肾衰病、消渴病、心衰病等疾病日久不愈，体内的正气在长期与邪气对抗中日渐消耗，导致脏腑失养，功能减退，气血津液生化乏源又进一步使得正气虚损不能抗邪。因久病久劳致虚是这类慢性病易并发低T3综合征的病机所在。

1.3.2 中医对低T3综合征的辨证论治研究 现代中医医家在古人的理论基础上又做了很多的动物实验及临床观察来进一步研究低T3综合征的病因病机、辨证分型特点，杨际平等[10]通过对105名低T3综合征患者进行研究发现其中阳虚证占比例最高，脾肾阳虚又是阳虚证中最多的类型，而畏寒肢冷这一症状又是出现频率最高的症状。阳虚程度越重的患者，FT3的水平越低。中医治疗着重于症状的改善，因此重点还是在于明确疾病的病因病机，辨证论治，明确证型，对症用药，以期改善症状。李淑彦等[11]通过检索10年来亚临床甲减临床研究报道发现中医药对亚临床甲减(包括低T3综合征)的疗效肯定，主要治疗原则是温补脾肾。彭仲祥等[12-13]发现加味参附颗粒、加味补阳还五汤能较好改善慢性心力衰竭伴低T3综合征，刘毅[14]发现参附汤对脾肾阳虚型低T3综合征的危重症患者疗效显著，可以提高患者血清T3水平并降低病死率。这也证明了中医药干预低T3综合征有明显疗效，再进一步的辨证分型可以有的放矢，比单用西药治疗原发病效果好。

2 CKD合并低T3综合征的流行病学调查

CKD患者容易出现甲状腺功能异常，其中尤以低T3综合征最多。近年来，我们发现甲状腺激素水平降低对预测CKD患者的全因死亡率及心血管事件风险有重要意义，为进一步研究CKD与低T3综合征之间的联系，笔者对此类疾病的研究进展进行了概述。

有研究[15]表明CKD患者随着CKD进展低T3综合征发病率呈逐渐上升趋势。杨雪莲[16]采取多元线性方程得出结论：慢性肾脏病中合并低T3综合征的患者贫血的发生与T3水平密切相关，且是影响非透析患者血红蛋白的一个独立危险因素。闫鹏[17]发现低T3综合征的患病率随CKD分期的增加而增加,可在一定程度上反映肾脏的损伤程度。CKD患者贫血程度、营养状况与T3水平呈正相关，且炎性因子也在低T3综合征发展中起重要作用。Huaiyu Xiong等[18]对4 593例慢性肾衰竭患者进行Meta分析发现，低T3水平对患者全因死亡率的影响与随访时间呈负相关，也就是说低T3综合征短期预后的影响大于长期预后的影响，这提示我们对低T3综合征应做到早诊断、早干预。

3 CKD合并低T3综合征的西医研究

3.1 甲状腺激素对肾脏生理病理的影响

甲状腺激素可以影响肾脏的发育和生理机能，其通过改变肾脏的血流量、肾小管的分泌和重吸收过程，以及肾小球滤过率来影响肾脏的生理机能。甲状腺激素减低可以导致GFR下降而引起肌酐升高,其机制可能与心钠素的水平下降、RAS系统活性降低、肾血管的收缩有关[19]。甲状腺激素还对肾小管的分泌和重吸收有一定的影响，其可以影响近端小管的渗透性和Na+-H+转运体活性以及 Na+-K泵的活性，从而引起水钠代谢失调[20]。

3.2 CKD合并低T3综合征发病机制探究

慢性肾衰竭容易导致甲状腺功能减退的机制还未有明确的定论，处于探索阶段。有研究认为，慢性肾脏病易出现低T3综合征的原因可能是禁食、慢性营养不良、慢性代谢性酸中毒等因素影响了5-脱碘酶的活性，使得T4向T3的转化减少，rT3清除减少；终末期肾脏病时下丘脑-垂体-甲状腺轴的改变(TRH、TSH清除减少而导致的TSH对TRH反应迟缓)、血清rT3清除受损；肾病综合征患者总T3水平的下降(甲状腺结合蛋白及其他蛋白从肾脏大量丢失，导致T3与甲状腺结合蛋白的结合减少)都是肾脏病伴发低T3综合征的发病原因。另外，炎性标志物(超敏C反应蛋白、IL-6等细胞因子)水平升高是影响T3水平的重要因素之一，这可能与降低5-脱碘酶活性和mRNA的表达，干扰脱碘过程所致[21]。此外，有学者发现肾小球滤过率的降低会导致机体内碘清除率下降，使得甲状腺摄取的碘数量增加，超过一定浓度时，就会出现碘阻滞效应(Wolff-Chaikoff effect)导致甲减[22]。CKD患者T3水平降低与内皮功能障碍增加、心血管事件、营养不良的发生、全因死亡率的增加相关[23-24]。Shu-Lan Q等[9]实验证明慢性肾脏病合并ESS的患者较未合并ESS的慢性肾脏病患者体内的脱碘酶D1(DIO1)(DIO1是一种将T4脱碘转成FT3的一种关键脱碘酶，可抑制rT3的生成)表达较少。因此得出结论：DIO1可能是慢性肾脏病合并低T3综合征发病病因之一。对于腹膜透析患者，Zoccali C等[25]发现FT3水平与患者动脉硬化、冠状动脉钙化及死亡率密切相关。且血管钙化加速可能是腹膜透析的ESS患者死亡率增加的原因之一。

但是通过现有研究也不难看出，CKD与甲状腺功能减退是相互作用的关系，CKD是甲状腺功能减退的危险因素，甲状腺功能减退又可以反过来加速CKD的进展、增加CKD患者全因死亡率和心血管疾病发生的风险[24,26]。

3.3 CKD合并低T3综合征的西医治疗措施

所以,对于CKD患者,应在早期就开展对甲状腺功能的排查，争取早发现、早治疗。到目前为止对合并低T3综合征的慢性肾脏病患者的临床研究鲜有报道，也没有相关的治疗指南，是否采用甲状腺激素替代治疗仍有很大争议。

一项Meta研究发现，短期使用甲状腺激素可显著提高肾病综合征合并ESS患者的缓解率[27]。欧阳沙西等[28]发现予以小剂量的甲状腺激素治疗后的低T3及亚临床甲减的中度肾功能损伤患者的eGFR有所提高。王雯瑾等[29]发现短期内给予CKD合并ESS患者小剂量甲状腺素可以改善患者肾小球滤过率、贫血程度以及营养状况。然而，也有试验发现接受T4替代治疗的受试者的死亡率是对照组的3.3倍[30]。还有研究通过临床试验提出碳酸氢钠和n-乙酰半胱氨酸能有效促进CKD患者ESS的恢复，延缓肾功能恶化[31]。还有试验证实，低蛋白饮食能提高T3、T4浓度，注射促甲状腺激素释放激素(TRH)+生长激素释放肽-2(GnRH-2)能促进T4向T3的转化，减少rT3的产生[22]，均能有效改善CKD合并ESS患者甲状腺水平，这也为此类疾病的治疗提供了新思路。

4 CKD合并低T3综合征的中医治疗进展

4.1 CKD合并低T3综合征的中医病因病机探索

通过临床观察可以发现，肾衰病与甲状腺功能减退症有很多相同的症状，如畏寒肢冷、浮肿、嗜睡、皮肤干燥等。且肾功能衰竭程度越重，这类阳气虚衰的症状表现越明显，这也很好地从中医角度解释了血清T3水平能在一定程度上反映肾损伤程度的原因。肾阳理论能较好地解释肾衰病人合并甲状腺功能减退这类疾病。肾阳不足导致气化、固摄、温煦、推动能力减退。气化失常，则体内浊毒物质潴留，机体新陈代谢缓慢，甲状腺激素合成受到抑制；固摄能力减退，使得精微物质外泄，如蛋白尿的产生，甲状腺球蛋白也随之丢失；温煦、推动作用减缓，则酶活性减弱，T4向T3转化受阻。总之，浊毒内蕴，肾阳不足，气化失常，脏腑功能衰竭则导致肾衰病甲状腺功能减退。

4.2 CKD合并低T3综合征的中医辨证论治思路

在治疗上，卢锦莲等[32]通过对220名CKD 1～5期患者进行回顾性研究发现，甲状腺水平与中医辨证分型存在一定关联，对慢性肾病患者合并非甲状腺疾病综合征进行中医辨证论治，主要以温补肾阳、补脾益气为主要治疗原则，可以指导疾病的治疗。田哲菁等[33]对糖尿病肾病V期的患者辨证分型发现，阳虚证最多，且甲状腺功能减退(主要表现为TT3、FT4、TT4下降)多出现在阳虚证患者身上，也侧面证实了低T3综合征主要以阳虚证为主。陈晓风[34]结合中医理论，认为肾病综合征伴发甲状腺功能减退的患者主要以脾肾阳虚为主，治法应以补益脾肾，辅以行气活血、化湿利水为主。王红梅等[35]通过对100名血液透析患者合并低T3综合征的调查研究发现，脾肾阳虚证型排在首位，且低T3综合征会加重透析患者的并发症。但目前对于慢性肾脏病合并低T3综合征的中医诊疗方案目前还处于探索阶段，未做太多的临床观察与试验，仍需进一步研究。

5 结语

通过本文的论述，我们发现目前对低T3综合征这类疾病的发生发展做了很多研究，许多学者将血清T3水平作为许多慢性疾病及危急重症的预测因素来预测疾病的转归预后。然而在治疗方面，西医方面仍存在争议，是否应该补充甲状腺激素，以及甲状腺激素使用上都存在问题，有待进一步研究证实。而中医方面，从最初的对“虚证”的认识到后来“虚劳”病名的提出，再到后来进一步完善的病因病机，都在不断地探索此类疾病的发生发展。现代中医医家通过大量的动物试验及临床观察发现此类疾病辨证上以脾肾阳虚证为主，阳虚程度与T3水平密切相关，这也为中医药治疗低T3综合征提供了方向。目前虽然我们熟知的肾脏与甲状腺功能密切相关，但关于慢性肾脏病合并慢性低T3综合征西医的发病机制、治疗方案研究尚缺乏大量临床研究的证据支撑。而中医辨证分型及治疗的研究还十分有限，还有待我们学者进一步探索研究。我们还需要进一步对低T3综合征慢性肾脏病患者的中医证候进行辨证，明确各期CKD患者的证型特征，为使用中医药治疗CKD合并低T3综合征患者提供数据支撑。