结合凝血-纤溶系统探讨艾灸改善新型冠状病毒肺炎恢复期患者肺功能优势及选穴

吴 赛，毛红蓉，彭若轩，肖书熠

(湖北中医药大学 针灸骨伤学院，湖北 武汉 430065)

在党中央坚强领导下，中国人民万众一心、众志成城，在遏制新型冠状病毒肺炎(以下简称“新冠肺炎”)这一突发疫情中取得了重大战略成果。随着新冠肺炎患者治愈出院人数的增多，新冠肺炎患者恢复期的治疗也成为一个需要重点关注的问题。截至2020年6月9日24时，国内累计治愈出院病例78 357例，境外输入累计治愈出院病例1 732例[1]。根据大量治愈出院患者的表现可以发现，即使患者核酸检测转阴，但出院后仍然存在不同程度的肺功能受损、间质性肺炎和肺纤维化改变，以及乏力、纳差、情绪异常等不适[2]。国家卫生健康委员会办公厅陆续印发了《新冠肺炎出院患者康复方案(试行)的通知》《新冠肺炎出院患者健康管理方案(试行)的通知》，对患者出院前的准备、出院后的康复管理、健康监测以及各项康复功能的评估和治疗等问题制定了基本的指导方案。2020年5月13日，国家卫生健康委员会等多部门联合印发了《新冠肺炎出院患者主要功能障碍康复治疗方案》，不仅对呼吸、心脏、躯体、心理四方面功能障碍的临床表现、功能评估、康复干预方案进行了专业阐述，而且还归纳总结了中医在新冠肺炎出院患者恢复期康复治疗上的方药和适宜技术，并与2020年2月国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合印发的《新型冠状病毒肺炎恢复期中医康复指导建议(试行)》(以下简称《中医康复指导建议》)相契合，两者均突出强调了中医药疗法对于新冠肺炎恢复期患者尤其是肺功能改善方面独有的治疗效果。根据目前有限的新冠肺炎死亡患者尸检和病理观察结果[3]可知，患者肺脏呈不同程度实变，肺泡腔内可见纤维蛋白性渗出物，肺泡隔血管可见透明血栓，部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。而既往研究表明，艾灸疗法对于恢复机体凝血-纤溶系统平衡可发挥重要的调节作用，故运用艾灸疗法通过调控凝血-纤溶系统，改善新冠肺炎恢复期患者肺功能的优势值得研究探讨，现报告如下。

1 艾灸介入新冠肺炎恢复期患者治疗的优势

1.1 艾灸治疗疫病的历史和现代依据

自古以来，艾灸疗法对疫病的治疗就有其特殊价值，历代医家对艾灸抗疫法均十分推崇。南宋闻人耆年《备急灸法》中就讲到“针艾之术”组合使用疗效更佳，但相对于针刺，艾灸更易为人们接受且易操作，故觉“惟灼艾为第一” 。《本草纲目》《神灸经纶》和《本草正》中均提及艾灸可“连通十二经脉，沟通气血，攻逐寒湿、治疗百病”。孙思邈的《备急千金要方》《千金翼方》也讲到“化脓灸预防瘟疫”“艾灸治热病”等精妙之法。叶天士《温热论》中对温病后期机体状态和治疗案要的记载中提到：“恐炉烟虽熄，灰中有火也，须细察精详，方少少与之，慎不可直率而往也。” 因此，即使在疫病患者的恢复期，仍应注意邪去正虚，恐易复感邪气，须以中医艾灸之法缓缓疗养，固本培元，瘥后防复。在以往抗击疫病的过程中，如流行性出血热[4]、SARS[5]，艾灸在疫病患者恢复期的治疗价值逐渐得到认可，更有灸法防治传染性疾病“治十中十，治百中百”之说。在此次疫情期间，诸多医者均高度强调了应用艾灸疗法防治新冠肺炎的可行性[6]，由中国针灸学会更新的两版《新型冠状病毒肺炎针灸干预的指导意见》(以下简称《针灸指导意见》)中也突出强调了艾灸在新冠肺炎恢复期患者康复中的重要地位。

1.2 艾灸的功效成分对肺系疾病治疗的价值

艾灸凭借其温通作用以及艾烟和挥发油成分特有的功效，能有效改善肺通气功能、提高免疫力、抑制和杀灭病毒，缓解不良情绪，在新冠肺炎患者的康复治疗中发挥着不可估量的作用。灸法通过温热的穴位刺激，使温热之气由穴位传至经络，直达脏腑，连通十二经脉，具有回阳固脱、温阳散寒、泻热拔毒、活血化瘀、调和营卫之功，兼有“寓通于补、以补促通、通不致虚、补不留邪”之性[7]，且有研究证明，艾灸可以通过增加特异淋巴细胞，诱生和促诱生具有抗病毒功能的干扰素[8-9]，提高患者CD+3、NK细胞含量、提升CD+4/CD+8比值[10]，对人体免疫功能进行双向调节，进而改善肺功能，缓解呼吸系统症状。鲍作义等[11]在研究SARS病毒对温度的耐受性实验中发现，在冷藏和室温下，冠状病毒活性稳定，当温度超过37℃时，随着温度升高，病毒滴度下降。艾条在燃烧过程中，艾叶自身的艾烟和挥发油中的多种成分可有效抑制和杀灭多种病毒，舒缓支气管平滑肌，具有广谱抗病毒和止咳平喘、抗过敏的作用[12]，对降低气道气流阻力、改善肺活量等指标具有明显的促进作用[13]。此外，从祖国医学角度分析，艾叶本属芳香辛燥之物，可活血化瘀、通络散疾、通关开窍、化湿醒脾，对机体新陈代谢、杀菌排毒以及心血管和局部微循环的调节具有明显效果[14]，由此可推断，艾灸的热疗效应和艾叶有效成分的抗病毒、改善微循环机制对消灭新型冠状病毒和改善肺功能有一定作用。另外，艾灸特有的镇静安神功效可以及时缓解新冠肺炎恢复期患者焦虑、抑郁的情绪状态，帮助他们尽快回归正常的生活状态。

2 凝血-纤溶系统与肺功能之间的联系

结合新冠肺炎死亡患者尸体解剖和病理检验的推论，以及近期国内外对新冠肺炎患者凝血功能的研究可以发现，新冠肺炎恢复期患者肺功能降低，与其血液中血浆纤溶酶原激活物抑制物1(Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、组织型纤溶酶原激活剂(Tissuetype plosminogen activator，t-PA)、单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein，MCP-1)、组织因子(Tissue factor，TF)等水平的升降密切相关[3，15-16]。PAI-1和t-PA是纤溶系统的一对关键酶，对凝血-纤溶系统平衡的调节不容小觑。两者的异常变化可以深刻影响肺泡上皮细胞的修复效率，其中对纤溶活性具有抑制作用的PAI-1更占主导地位，肺内PAI-1表达的上调对炎症性肺损伤的修复至关重要。当PAI-1出现高表达或t-PA作用减弱时，血液由此呈现高凝状态，极易诱发血栓形成并影响角质化细胞、支气管上皮细胞迁移的速率[17]。TF作为辅因子，可同时启动内、外两条凝血途径[18]，是血管内皮损伤和血液高凝的标志物，同时，TF通过诱导MCP-1发挥促炎作用，造成炎症与高凝的恶性循环，也可加剧血液高凝状态形成局部血栓[19]。总之，上述因子水平失常所引起的机体凝血-纤溶系统失衡，进一步导致了肺部毛细血管内血栓及大量纤维蛋白沉淀的形成，机体肺通气功能降低，肺功能整体严重变差。有关研究表明[20]，凝血功能障碍也可能是新冠肺炎致死的要因之一，这也可以解释部分新冠肺炎死亡患者血管内出现透明血栓的现象。

大量研究证明，PAI-1对呼吸系统的影响远不止于此。根据新冠肺炎死亡患者尸检和新冠肺炎患者恢复期肺部检查的结果可知，如同严重急性呼吸系统综合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)恢复期患者一样，肺纤维化也是新冠肺炎恢复期疾病发展的重要状态和阶段，治疗和延缓肺纤维化进程可以在一定程度上改善肺功能低下的问题。有关实验研究结果显示[21-22]，PAI-1的基因密度与肺纤维化的程度呈正相关，由此推断纤溶系统可能独立参与了肺纤维化的发病。在肺损伤的情况下，促凝活性的升高引导PAI-1促进成纤维细胞增殖和胶原合成。同时，PAI-1的大量分泌和活性升高使PA活性降低，两者的异常变化直接影响到纤溶系统的活性，破坏了凝血-纤溶系统的平衡，导致不能完全清除已经形成的纤维蛋白，从而加速肺纤维化的进展[23-24]。另外，肺泡腔中的肝细胞生长因子(HGF)在肺泡上皮修复和肺损伤后肺组织重建方面起重要作用，然而PAI-1对u-PA的抑制却能进一步影响基质中HGF的活化[25]，即从另一方面抑制了延缓肺纤维化进程的一个关键因子。综合来看，PAI-1在调控纤溶系统推动肺纤维化进程方面占有核心地位。

此外，PAI-1在哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺炎等呼吸系统疾病的发生、发展机制中也扮演着不可忽略的角色。相关研究表明[18,26]，哮喘的加重很大程度上是由于PAI-1介导的炎性细胞迁移，慢性炎症导致气道损伤，纤维蛋白含量增加，进而加重气道重塑，乃至危及生命，同时在严重哮喘病人气道中发现大量表达PAI-1的肥大细胞浸润，证明PAI-1在慢性哮喘的组织重构过程中占主导地位。另外，有实验研究证明[27]，在过敏性哮喘病人痰液中PAI-1含量的明显升高与肺功能不良密切相关。张虎等[28]研究论述了PAI-1与COPD疾病发展的相关性，提到COPD是以气道炎症和重塑为主要特征，以NF-κB的活化和HDAC2活性受损为炎症反应的主要特点，但有研究证明，在COPD的疾病进展过程中，PAI-1与HDAC2存在负相关的活性关系，PAI-1水平的升高与肺功能呈负相关[29]，可以对NF-κB、IL-8、LTB4等相关重要炎症标志物进行调控。综之，PAI-1在肺功能改善和呼吸系统相关症状缓解方面至关重要。

3 艾灸对凝血-纤溶系统的调控机制

从整体看，艾灸作用于经络穴位之处，通过激活经脉气血可加快血液流动，改善局部微循环，防止血栓形成。艾灸所具有的温经通络、祛瘀生新、调理阴阳的作用对血瘀证的治疗颇有裨益，而血瘀证的形成与凝血-纤溶系统的失衡密不可分[30]。不论是整体功效还是微观研究，都可以发现，部分重要因子如转化生长因子-β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)的高表达能促进血液中PAI-1因子水平升高，而艾灸却可以在一定程度上抑制上述因子的表达，下调血液中PAI-1的水平，增加肺泡毛细血管的弥散量，减少肺泡毛细血管血栓导致的死腔通气，促进了气体-血流交换，由此可得，艾灸对凝血-纤溶系统存在有效的调节，新冠肺炎恢复期患者肺通气功能的改善和肺纤维化进程的延缓也因此更有保障[7,31]。

4 艾灸通过调控凝血-纤溶系统改善新冠肺炎恢复期患者肺功能选穴

在新冠肺炎发生、发展及康复的过程中，艾灸疗法是中医疗法中不可或缺的一项。在《针灸指导意见(第一、二版)》《中医康复指导建议》中，艾灸疗法都从未缺席，无论是预防、治疗还是康复阶段，艾灸疗法均有介入的临床意义与价值。笔者通过查阅梳理中国知网、万方、维普、CBM等数据库中与艾灸通过调控凝血-纤溶系统改善肺功能相关的中文文献，结合上述指导意见，可总结出以下基本取穴规律。根据新冠肺炎的病因病机及发病阶段，在恢复期艾灸选穴当遵循“补气化瘀、肺脾同治”原则，取穴以背俞穴居多，因其具有“从阳引阴”治疗脏腑疾病的作用，与具有补益之性的艾灸相合而用，能振奋阳气，可调整内脏功能状态。在众多背俞穴中，与艾灸通过调控凝血-纤溶系统改善肺功能研究相关的选穴频次由大到小依次为：肺俞穴(19次)、膏肓俞(11次)、肾俞穴(5次)、脾俞穴(2次)。肺俞穴作为《针灸指导意见(第一版)》的主穴和《针灸指导意见(第二版)》恢复期肺脾气虚和肺脾不足两型的配穴，是肺脏经脉之气输注于背部之处，也是虚邪贼风易袭之位，艾灸此穴的补益肺气、补虚疗损之功理应最强，艾灸后可以改善肺脏微循环灌注量和肺通气功能[32]。膏肓俞为膏脂、肓膜之气居所，用于治疗多种慢性虚损性疾病，其内应心肺，故与心肺之气相通而为心肺气血交换之枢纽，对于疾病恢复期病人，膏肓俞常作为培本固元的要穴，其与肺俞穴以灸法相合还可养阴润肺，又因膏肓俞与“横连膜原论”之关联而多次被推荐为抗疫效穴。此外，肺俞穴与膏肓俞经常作为对穴被应用于艾灸对延缓肺纤维化、改善肺功能的作用机制研究中，有关动物实验结果显示，艾灸肺俞、膏肓俞两穴可以升高肺上皮细胞E-cad水平，降低α-SMA、vimentin水平，降低肺泡炎程度、延缓肺纤维化进程，其作用强于泼尼松治疗[33]，可作为改善新冠肺炎恢复期患者肺功能比较理想的一组对穴。脾俞与肾俞是培补元气的常用穴位，也是《针灸指导意见(第二版)》新冠肺炎恢复期患者的经典配穴，恢复期患者大部分还遗留纳差、乏力等肺脾同病和元气受损的表现，肺俞与脾俞、肾俞相配，肺脾同治，先后天兼以培固，对改善稳定期肺部疾病的肺功能和血液运行有一定的作用[34]。除背俞穴外，足三里(16次)、膻中(7次)、大椎(5次)、涌泉(4次)、气海(3次)、丰隆(2次)、定喘(2次)、关元(1次)、中府(1次)、中脘(1次)诸穴在艾灸通过调控凝血-纤溶系统改善肺功能的相关研究中的效用也很明显。足三里是《针灸指导意见(第一、二版)》和《中医康复指导建议》的主穴，《岭南卫生方》中也有“瘴病既久……宜灸膏肓并大椎骨下及足三里”之说。无论是古文经典中多次提到的“化脓灸”养生法，还是重灸治疫之法都明示了艾灸足三里在疫病恢复期的临床意义。涌泉乃肾经井穴，正所谓“井主心下满”，该穴与肺俞、肾俞、脾俞、足三里等配合艾灸，不仅可以缓解咳喘、纳差、腹胀等新冠肺炎恢复期患者的症状，还可引火下行归元，滋养阴液。余穴除大椎、气海为《针灸指导意见(第二版)》主穴外，其他均为新冠肺炎恢复期患者肺脾不足型之配穴。临证时，可据病情和证候酌情加减，以得效方。

5 讨论

新冠肺炎疫情暴发以来，新冠肺炎恢复期患者肺功能的改善和遗留症状的缓解是亟需面对的一个重要课题。对此，全国各医疗机构陆续开设了新冠肺炎恢复期患者康复门诊，予以体位管理、气道廓清、静脉血栓预防以及药物对症支持治疗等具体方案。作为拥有数千年抗疫经验的祖国传统医学也有其专属的特殊抗疫手段。艾灸疗法在出台的各指导意见和诊疗方案中一致被认可和应用，通过总结梳理艾灸调控凝血-纤溶系统的机制、艾灸与肺功能以及凝血-纤溶系统平衡与肺功能之间的关系，将三者之间的机制效应串联起来，并对艾灸穴位进行筛选分析发现，艾灸能对新冠肺炎恢复期患者血液中的凝血因子和纤溶因子进行调控，辅助肺损伤的修复，减少血管中血栓形成，延缓肺纤维化进程，可有效改善肺通气功能和血流动力，缓解新冠肺炎患者恢复期遗留症状，提高患者生活质量。希望在今后的研究与临床工作中进一步探究应用该思路，为新冠肺炎恢复期患者的康复做出更大贡献。