中医调节Th1/Th2平衡治疗寻常型银屑病研究进展

曾秋红，郝平生

(成都中医药大学，四川 成都 610072)

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，据统计，银屑病全球患病率约为2%，其在我国近20年的患病率由0.123%升至0.47%[1]，其中寻常型银屑病患病率最高，占97.98%[2]。该病病程较长，易反复发作，严重影响患者的身心健康和生活质量，是目前国内外皮肤学领域重点研究的慢性疾病。

1 寻常型银屑病发病机制

目前认为银屑病是由于遗传、表观遗传学和环境的影响共同作用，并通过多种免疫细胞和细胞因子介导的自身免疫性疾病[3]。各种诱因使得先天免疫系统细胞产生的IFN-α和其他细胞因子，如白介素IL-1、IL-6、TNF-α，刺激髓细胞的活化和 DCs成熟，成熟的DC迁移到淋巴结，并产生细胞因子，如IL-23、TNF-α、 IL-12、IL-6、IL-20、IL-1，诱导原始的CD4+T细胞(Th0)分化为Th17、Th1或Th22，从而触发适应性免疫系统在银屑病炎症过程中的活性。分化后的CD4+T细胞迁移到真皮，通过与先天免疫系统细胞相互作用，并产生特异性的炎症细胞因子共同参与银屑病发病[4-7]。

2 Th1/Th2介导的免疫功能失衡与银屑病发病

银屑病曾被认为是由Thl介导的自身免疫性皮肤病，大量研究也证实Th1/Th2介导的免疫功能失衡在银屑病的发病中发挥了重要作用[8]。Th1细胞与Th2细胞可通过其分泌的细胞因子与细胞表面表达的趋化因子参与银屑病发病。Th1/ Th2细胞的平衡受转录因子T-bet/ GATA-3的调控[9]。

2.1 Th1/Th2分泌细胞因子在银屑病发病中的作用

Th1和Th2由相同的Th细胞前体发育而来，在银屑病的发病过程中，DC分泌IL-12，诱导原始的CD4+T细胞分化为Th1，Th1分泌的细胞因子主要包括IFN-γ、IL-2、TNF-α等，IFN-γ、TNF-α可刺激角质形成细胞过度增生，导致表皮增厚，同时进一步促进其他细胞因子释放，导致炎症发生[10]。激活的初始 Th细胞、NK T细胞、肥大细胞等能够产生IL-4，当IL-4水平达到阈值时，将诱导原始的CD4 T细胞分化为Th2，Th2则主要产生特征性细胞因子IL-4、IL-10、IL-13等，Th2分泌IL-4、IL-10等抗炎因子通过抑制Th1的分化及IFN-γ、TNF-β等促炎因子生成[11]，在银屑病过程中发挥抑制炎症作用。尽管强有力的证据证实IL-23/Th17的中心作用，但在银屑病患者体内常检测出大量CD4+Th1细胞存在，高表达 Th1型细胞因子IFN-γ、IL-2，而Th2细胞数量降低且细胞因子IL-4、IL-10低表达[12-14]。血清中Th1细胞分泌细胞因子IFN-γ以及Th2细胞分泌的细胞因子IL-4水平发生变化是引发银屑病的重要因素。有研究认为IFN-γ在银屑病发病机制中的主要作用之一是在IL-17上游发挥其级联作用，由Th1和其他细胞产生的IFN-γ诱导的髓系树突状细胞产生CCR6的CCL20配体，分泌IL-23，招募产生IL-17的细胞并促进其扩展[15-16]。

2.2 Th1/Th2细胞表面趋化因子在银屑病发病中的作用

Th1细胞K 某些趋化因子受体优先表达，如CXCR3和 CCR5，而Th2细胞的CCR4、CCR8和Th2细胞的趋化因子受体(CRTH2)优先表达。Th1或Th2细胞表面表达的趋化因子受体对于效应Th细胞的靶组织募集和归巢非常重要。趋化因子受体 CCR5在中重度斑块型银屑病外周血单个核细胞中的表达与 PASI评分呈正相关，并且随着病情的好转而下降[17]，可能与 CCR5与其特异性配体RANTES、MIP-1β结合，参与T淋巴细胞向皮损部位的迁移及皮损炎症状态的维持有关。

2.3 Th1、Th2细胞转录因子在银屑病发病中的作用

在银屑病发病过程中，由DCs产生的IL-12与原始Th细胞表面受体(IL-12R)的相互作用导致激活转录因子STAT4和 T-bet促进 Th1极化。IL-4的早期产生及其与原始 Th细胞表面受体(IL-4R)的相互作用导致转录因子 STAT6、c-Maf和 GATA3激活，从而促进 Th2极化。IL-12作为最强大的Th1诱导因子，其水平可通过分化Th1细胞产生IFN-γ而上调。T-bet作为Th1细胞特征性转录因子，其在沿 Th1途径分化的原代Th细胞中特异上调，并能直接与IFN-γ启动子结合，通过促进IFN-γ的表达，上调IL-12，促进 Th1分化，T-bet同时也能拮抗Th2分化。GATA3作为Th2分化重要的转录因子，可促进 Th2分化，同时通过抑制IFN-γ的产生，拮抗Th1分化[18]。已有研究[19-20]证实T-bet/GATA3水平与银屑病发病相关，循环的T-bet/GATA3水平能更客观地反映 Th1/ Th2平衡，可以作为反映病情变化的指标。

3 中医对寻常型银屑病的认识

寻常型银屑病属于中医“白疕”范畴，中医古籍中有“松皮癣”“干癣”“蛇虱”“白壳疮”等病名。《诸病源候论·卷三十五·干癣候》曰：“干癣，但有匡郭，皮枯索，痒，搔之白屑出是也。皆是风湿邪气，客于腠理，复值寒湿，与血气相搏所生。若其风毒气多，湿气少，故风沉入深，故无汁，为干癣也。其中亦生虫。”故引起寻常型银屑病的邪气可为风、寒、热、湿等外邪。艾儒棣教授[21]认为本病属于内外合邪所致的本虚标实之证，外在因素多为风、热、湿、毒等邪，邪入里而化热，或由饮食不节而脾失运化湿热内生，或由于情志不遂，肝火妄动，或因熬夜耗伤阴气，虚火妄动，热邪易入营入血，易耗气伤阴，因心主血脉，且心又主热，内外合邪所化之热易入血分，若热邪不能及时清解，久之耗伤阴血，造成阴血亏虚，生风化燥，肌肤失养而为血燥；或因毒热煎熬阴血，气血运行不畅，而成血瘀证。当代中医学者也多注重从血论治，具体认识又有血热、血虚、血瘀、血燥之分，在银屑病进行期以血热为主，到静止期及消退期则以血虚及血瘀为主。

4 中医调节Th1/Th2平衡治疗寻常型银屑病

现代研究发现中医药可通过调节Th1及Th2细胞或IFN-γ、IL-2、TNF-α等细胞因子、转录因子等，恢复Th1/Th2平衡，从而改善银屑病症状。辨证是中医论治的核心，中医通过对寻常型银屑病进行辨证，对于寻常型银屑病血热证多采用清热凉血解毒的治法，而对于寻常型银屑病血瘀证多采用活血化瘀治法。

4.1 中医疗法治疗寻常型银屑病血热证

银屑病作为一种血分病变疾病，虽有血热、血虚、血瘀、血燥之分，近现代大多医家主张血热为银屑病发病的主要原因，血热可贯穿疾病全过程[22-23]。陈洁等[24]观察证实血热证银屑病的发病及严重程度与外周血中Th1细胞过度分化细胞关系密切，清热凉血解毒疗法可通过调节Th1/Th2平衡治疗银屑病。孙少馨等[25]将80例寻常型银屑病血热证患者随机均分为治疗组及对照组，治疗组口服消银解毒免煎颗粒治疗，对照组口服消银颗粒治疗。治疗8周后，两组患者 PASI评分均显著降低，CD4+及Th2水平均显著升高(P<0.05)；治疗组患者CD8+及Th1 水平显著降低，而对照组变化不明显(P<0.05)。李立红等[26]将116例血热型银屑病患者随机分为对照组和观察组，两组患者均口服阿维A胶囊，皮损局部外用卡泊三醇软膏，观察组在对照组治疗基础上联合针刺背俞穴与香丹注射液穴位注射治疗。治疗1个月后，两组患者IL-2、TNF-α和IFN-γ水平均明显降低，IL-4和IL-10水平均明显升高，且观察组上述指标改善程度明显优于对照组，临床总有效率明显高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组(P均<0.05)。薛晓东等[27]将寻常型银屑病血热证患者60例随机分为治疗组及对照组，每组30例，治疗组予以消银汤联合 NB-UVB照射治疗，对照组仅予以NB-UVB照射治疗，治疗8周后，两组患者IFN-γ、IL-2水平均明显降低，且治疗组IL-4、IL-10水平明显升高，临床疗效明显优于对照组(P均<0.05)。

4.2 中医治疗寻常型银屑病血瘀证

不同阶段银屑病Th1/Th2平衡偏移程度并不完全相同[28]。外周血Th1细胞在血热型银屑病的发病中占主导地位，当血热型银屑病向血瘀型转化或正常转归时，外周血Th1细胞的表达下降。同样，中医认为银屑病在不同时期血分病变主导有所差异，在进行期以血热为主，静止期则以血瘀为主。研究发现对于寻常型银屑病血瘀证，采用活血化瘀的中医疗法可调节Th1/Th2平衡。陈萍等[29]将196例血瘀型银屑病患者分为化瘀消银汤组(研究组98例)和紫外线治疗组(对照组98例)。治疗8周后，研究组总有效率明显高于对照组，血清IL-2、IFN-γ、PAI-1水平明显低于对照组，IL-4、IL-10、蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平明显高于对照组(P均<0.05)。邓婧靓等[30]将106名血瘀型银屑病患者随机均分为对照组(予以活血解毒汤治疗)和研究组(予以活血解毒汤联合火针治疗)，治疗8周后，研究组患者外周血Th2 、IL-4、 IL-10水平显著升高对照组，外周血Th1水平和血清 IL-2、IFN-γ水平显著低于对照组(P<0.05)。李志锋等[31]将96例稳定期寻常型银屑病患者随机分为研究组与对照组各48例，对照组给予钙泊三醇倍他米松软膏治疗，研究组在对照组治疗基础上给予耳穴综合疗法治疗，治疗4周后，研究组PASI评分、DLQI评分、主要症状评分及血清 TNF-α、IFN-γ及 IFN-γ/IL-4水平均显著低于治疗前及对照组，研究组治疗总有效率显著高于对照组，差异均具有统计学意义(P均<0.05)。

4.3 中医治疗寻常型银屑病未分证型

李燕妮等[32]将116例寻常性银屑病患者分为观察组59例和对照组57例，对照组采用清开灵静脉滴注治疗，观察组在对照组治疗基础上口服消银方治疗，治疗4周后，观察组治疗总有效率为96.61%，明显高于对照组的73.68%，且TNF-α、INF-γ指标水平均明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.01)。付丹丹等[33]观察表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)对寻常型斑块状银屑病患者外周血指标的影响，结果发现表EGCG能够减少Thl细胞数量，抑制其转录因子T-betmRNA表达及细胞因子IL-2、IFN-γ分泌，同时增加Th2细胞数量，提高其转录因子GATA3tmRNA表达及细胞因子IL-4、IL-10分泌，Th1/Th2比例降低，纠正了Thl/Th2免疫失衡。

5 结语

银屑病是一种常见的由遗传、表观遗传学和环境的影响共同作用，并通过多种免疫细胞和细胞因子介导的慢性复发性炎症性皮肤病，在我国发病率逐年升高。目前认为IL-23/Th17轴在银屑病发病机制中占中心地位，但细胞的不同亚群均与银屑病发病密切相关，大量研究证实Th1/Th2免疫失衡导致Th1细胞分泌的IFN-γ、IL-2、TNF-α等细胞因子增加在银屑病发病中的发挥重要作用，目前有学者[34]认为Th1细胞可能通过诱导髓样树突状细胞产生CCL20和IL-23，从而在IL-23 /Th17轴控制的炎症级联反应的上游发挥作用，参与银屑病发病的早期阶段。在治疗上，大量研究也证实以中药及针灸为主的中医辨证施治可通过调节Th1及Th2细胞或相关细胞因子、转录因子，恢复Th1/Th2平衡，从而改善银屑病症状，联合西医疗法效果更佳。