HCV感染获得持续病毒学应答后的随访原则

石庆阳 饶慧瑛

丙型肝炎病毒(HCV)主要通过血液传播、性传播、母婴传播等途径在人群之间流行。HCV感染人体可以引起急性和慢性丙型肝炎，其中慢性丙型肝炎已成为全球健康问题，影响全球1.84亿人[1]。根据世界卫生组织的估计数据，全球在2015年有7 100万慢性HCV感染者[2]。HCV分为不同的基因型及亚型，基因1型是主要的流行类型，基因3型在南亚很常见，而基因4型在中非及中东的患病率最高，直接抗病毒药物(DAA)治疗时代，基因3型尤其是3b型的治疗效果略差。丙型肝炎患者通过积极的DAA抗病毒治疗，95%以上能获得持续病毒学应答(SVR)，但仍应警惕一部分已获得SVR的患者病情可能进展[3]。在慢性丙型肝炎患者中，出现进展期肝纤维化导致肝硬化、失代偿甚至肝癌是大多数HCV相关发病率和死亡率的主要原因，识别这一类患者并进行积极的随访是提高丙型肝炎患者生存率和生活质量的重要保障。

一、丙型肝炎患者的治疗现状

由于预防性疫苗的缺乏，要控制丙型肝炎的流行，最重要的是从源头上遏止，例如规范血液制品的管理、避免医源性损伤，做好群众教育，做到针对特定人群的“早发现、早诊断、早治疗”[3]。在明确肝脏病变是由HCV感染引起的患者中，应及时启动抗病毒治疗。慢性丙型肝炎的标准治疗方案，既往为聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林，现在为无干扰素、无利巴韦林、全口服DAAs治疗。DAAs是慢性丙型肝炎治疗方案的一大变革，药物类型包括泛基因型治疗药物和基因型特异性治疗药物。采用基因型特异性方案的患者需要检测基因型来选择DAAs药物，而采用泛基因型DAAs方案的患者，如果当地基因3b型流行率低于5%，可不检测基因型，直接采用泛基因型治疗药物。各种DAAs药物的上市为HCV抗病毒治疗提供了多种可选择方案[4]，治疗后的病毒清除率达到95%以上，并且随着全球一些国家药品价格的下降或者纳入医疗保险，DAAs药品的可及性得到了很大的改善，包括我国在内。

二、丙型肝炎患者获得SVR后仍有肝脏疾病进展的可能

持续病毒学应答(SVR)，即丙型肝炎患者经规范的抗病毒治疗，停药后12周或者24周在血清或血浆中无法检测到HCV RNA，标志着患者达到临床治愈标准。苏格兰的一项研究表明，相比于未获得SVR的群体，获得SVR的患者发展为肝脏失代偿的风险降低了86%[5]。在大部分患者中，获得SVR提示预后良好，然而仍有一些患者发展为肝硬化、失代偿甚至肝癌[5]，对这类患者而言，早期识别和后期随访至关重要。丙型肝炎患者开始抗病毒治疗前的肝脏病变程度对其预后具有重要影响，肝脏纤维化程度越轻，其获得SVR后的临床预后越好，肝脏纤维化程度越重其获得SVR后的临床预后越差。抗病毒治疗前没有显著肝纤维化的患者，经过治疗获得SVR后，肝脏病变可以完全逆转，获得真正的治愈，将来不用进行丙型肝炎疾病进展的专科随访。而已经存在显著肝纤维化甚至肝硬化的患者，例如计划肝移植的MELD评分较低的患者，治疗获得SVR后可能不再需要进行肝移植而可选择保守治疗[6]，但仍有再次需要肝移植的可能。也就是说，这类显著肝纤维化和肝硬化的患者虽然获得SVR，但是仍有一些患者疾病会进展，需要严密随访。无论患者的肝脏状态如何，获得SVR仍然是有益的，无论处于肝病任何阶段，只要HCV RNA阳性，均应进行积极的DAAs抗病毒治疗。

其他合并症，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、2型糖尿病、酒精滥用等，也对丙型肝炎患者获得SVR后的预后有一定影响。德国一项纳入1 477例丙型肝炎患者的多中心研究表明，获得SVR后的患者仍有15%的比例存在ALT水平高于正常的情况，而体质指数(BMI)的增加对ALT升高具有独立预测价值[7]，但BMI增加是否与肝癌患病率和死亡率的升高有关，还有待进一步研究证实[8]。非酒精性脂肪性肝病是最常见的慢性肝病，也是全球肝脏相关发病率和死亡率的主要原因[5]。合并脂肪肝的丙型肝炎患者肝纤维化进程会加快，从而导致肝癌的风险增加[9]，获得SVR后ALT也有升高趋势。HCV感染人体后除了引起肝脏相关的炎症反应外，还干扰体内的糖代谢过程，导致患者有发展为2型糖尿病的可能[9]，而本身合并2型糖尿病的患者其抗病毒治疗效果也会受到影响。此外，2型糖尿病也是获得SVR后肝癌发生的独立预测因子[10]。肝脏与酒精的体内代谢密切相关，达到临床定义水平的酒精滥用对肝脏的损伤不言而喻，法国的一项前瞻性队列研究表明，在经DAAs治疗获得SVR的患者中，过量酒精摄入与肝癌的发生有关[11]。

三、丙型肝炎患者获得SVR后疾病发展的预测模型

丙型肝炎患者经抗病毒治疗获得SVR并不等同于所有患者获得完全治愈，仍有部分患者发展为肝硬化、失代偿和肝癌的可能。目前我国指南建议，对于未治疗或治疗失败(即未获得SVR或复发)的患者，以及进展期肝纤维化(F3)和肝硬化患者，无论是否获得SVR都应定期随访，EASL指南也建议对所有进展期肝纤维化和肝硬化的患者定期随访[5]，而AASLD/IDSA指南提出对无肝硬化但存在进展期肝纤维化患者的监测，可考虑基于个体风险评估的方案[12]。我国指南目前推荐的进展期肝纤维化和肝硬化患者获得SVR后的随访方案为，每6个月复查一次腹部超声和血清甲胎蛋白，有肝硬化基础的患者还应每年复查一次内镜观察食管胃底静脉曲张的情况。但是，国际上针对已获得SVR而尚未进展为肝硬化的进展期肝纤维化患者的病情评估和随访方案尚未达成共识。也有研究者提出应该进行基于个人的风险评估，但具体的随访频率和时间尚无定论[5]。国外一项最新的回顾性研究表明，在48 135例经抗病毒治疗获得SVR的退伍老兵中，10年内发展为肝癌的比例仍然显著[13]。由此可见，对于丙型肝炎患者，我们除了要实现病毒的清除，还应该积极评估患者的预后情况，进而做到有的放矢地随访监测。

目前临床上常用来评估肝脏病变程度的评分系统包括Child-Pugh评分、FIB-4指数、APRI评分、MELD评分等，这些评分系统各有侧重，但大都局限于肝脏本身的病变而忽略了其他因素如合并症对患者预后的影响。其中MELD评分主要适用于终末期肝病的评估，评分>12分提示预后不良[14]，但该评分未纳入肝硬化失代偿期的关键特征，如腹水、肝性脑病等临床表现。研究表明，对于MELD评分≤18的患者经药物治疗获得SVR后预后也不乐观[15]，且对MELD评分高的患者进行抗病毒治疗有可能导致其不再符合肝移植的条件。一项针对18 076例退伍士兵的研究证明[16]，获得SVR后肝癌发生的平均随访时间为2.9年，FIB-4/APRI评分持续在较高水平的肝硬化患者肝癌发生率为3.3%～6.5%/年，随访过程中FIB-4/APRI评分呈下降趋势的肝硬化患者的肝癌发生率也保持在1.9%/年以上，而低评分的肝硬化患者肝癌发生率<1%/年。

有研究者根据丙型肝炎患者的基线特征开发了BE3A评分系统，评分标准包括BMI>25 kg/m2、肝性脑病、腹水、ALT<60 U/L、血清白蛋白<3.5 g/L，每项各占一分，评分越高则预后越差。评分≤1分的患者有75%的比例经治疗后肝功能可以恢复到Child-Pugh A级，而评分为4分和5分的患者该比例分别为25%和<5%[14]。BE3A评分系统的不足在于仅对评分为5分和4分的人群具有重要的临床意义，可用于决定是否需要进行肝脏移植而非保守治疗，但对于较低评分人群则缺乏一定的区分度，无法评估潜在风险。一项来自奥地利的研究[17]推荐使用门静脉高压的无创标志物，包括肝脏弹性成像技术和vWF/血小板计数比例，来替代评估获得SVR后仍有肝脏失代偿风险的丙型肝炎患者，在纳入研究的284例患者中，这两种标志物都是获得SVR后肝脏失代偿的独立预测因子，可以发现失代偿风险低的患者。

为了全面评估丙型肝炎患者的预后情况，理想的评分体系应该包括患者的基线特征(如年龄、性别、是否合并其他肝脏疾病，以及肥胖、2型糖尿病等对肝脏产生影响的合并症)、血清学检测指标(如ALT、血小板计数、白蛋白、GGT[11]、甲胎蛋白)以及非侵袭性的肝纤维化指标(腹部超声诊断、FIB-4指数/APRI评分)等[4]。如何开发出一个合理且适用于临床的评分系统，识别出已处于肝脏疾病进展阶段患者以外的其他高风险患者，规律随访监测，对提高丙型肝炎患者生存率和生活质量具有重要意义，这也是值得我们关注和研究的方向。

控制和改善HCV的流行现状是世界人民共同的责任，世界卫生组织(WHO)计划于2030年实现HCV新发感染减少90%、死亡率降低65%、诊断率和治疗率分别达到90%和80%。DAAs的出现为HCV的治疗带来了重大变革，但要实现这一目标仍会遇到各种挑战[3]。HCV感染知晓率低、HCV疫苗缺乏、中低收入国家HCV RNA检测成本过高，随访方案不完善等都为实现HCV的根除带来阻碍。要解决这些问题，我们还有很长的路要走。