射血分数保留的心力衰竭的药物治疗进展
2021-11-30王燕萍李长平陈忠
王燕萍,李长平,陈忠
(上海交通大学附属第六人民医院心内科,上海 200233)
心力衰竭是多种原因引发的心脏收缩功能和(或)舒张功能障碍,导致静脉回心血量无法充分从心脏泵出,从而引起一组复杂的临床综合征。随着社会的发展,我国老年人口不断增加,慢性病的患病率不断升高,致心力衰竭的患病率也不断升高。2019年心力衰竭流行病学调查显示,目前我国35岁以上人群心力衰竭的患病率已达1.3%[1]。根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)可将心力衰竭分为射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF),LVEF≥50%;射血分数中间值的心力衰竭,LVEF为40%~49%;射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),LVEF<40%[2]。近年来,随着治疗HFrEF的药物不断开发和成功应用,HFrEF患者的生存率逐步提升,但HFpEF患者的生存率并未明显改善,其发病率呈逐年上升趋势[3]。HFpEF的病理生理机制复杂,包括全身炎症反应、心肌纤维化、血管僵硬、心外膜脂肪组织积聚[4-5]。HFpEF与年龄、遗传倾向、生活方式等密切相关,被认为是一种典型的老年综合征[6]。目前HFpEF患者的治疗主要采取改善症状、治疗心血管基础性疾病和合并症、早期干预心血管疾病危险因素等综合性治疗手段,尚无确切的改善患者临床预后的药物。现就HFpEF的药物治疗进展予以综述。
1 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂
血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)拮抗剂的两类代表药物。RASS的失调性过度激活贯穿心血管疾病的整个过程。HFpEF的特征包括舒张功能受损、心肌间质纤维化、左心室肥大,而激活RAAS可导致动脉和心脏纤维化、僵硬[7]。近年来,关于HFpEF治疗的多中心临床研究均未找到RASS拮抗剂可改善HFpEF患者临床预后的确切证据。CHARM-Preserved(Candesartan in heart failure:Assessment of reduction in mortality and morbidity-preserved)研究显示,坎地沙坦未能显著降低HFpEF患者的心血管死亡率,但可明显降低患者的心力衰竭再住院率[8]。PEP-CHF(Perindopril in elderly people with chronic heart failure)研究显示,与安慰剂组相比,培哚普利组HFpEF患者的运动耐力和临床症状改善,但对患者的心血管预后无显著影响[9]。I-PRESERVE(Irbesartan in heart failure with Preserved)研究显示,厄贝沙坦治疗未能改善HFpEF患者的心血管预后[10]。以上研究均未能证明,RAAS拮抗剂治疗能改善HFpEF患者的临床预后。研究发现,接受RASS拮抗剂治疗的高危高血压合并HFpEF患者的临床结局改善[11]。Lund等[12]对CHARM(Candesartan in heart failure:Assessment of reduction in mortality and morbidity)研究的分析发现,坎地沙坦能够改善射血分数中间值的心力衰竭患者的预后,其改善程度与HFrEF接近,且坎地沙坦可降低LVEF<60%心力衰竭患者的再住院率。未来应对HFpEF合并高血压患者及射血分数中间值的心力衰竭患者展开更多的临床研究,为RASS阻滞剂应用于HFpEF提供更多的循证医学证据。
2 盐皮质激素受体拮抗剂
盐皮质激素受体拮抗剂又称醛固酮受体拮抗剂,螺内酯是其代表药物之一。研究证实,醛固酮受体拮抗剂可使HFrEF患者获益,可降低患者的心血管死亡及全因死亡风险,并可降低心力衰竭患者的再住院风险[13-14]。醛固酮用于HFpEF患者的临床结局试验的亚组分析显示,醛固酮受体拮抗剂能降低HFpEF患者的心力衰竭住院风险,但对患者预后的影响存在地域差异[13]。在美国,螺内酯能显著降低HFpEF患者的心血管死亡率;而在俄罗斯,螺内酯对HFpEF患者的临床结局无显著影响[13]。另一项关于HFpEF患者临床结局的试验显示,LVEF水平不同,螺内酯治疗HFpEF患者的效果及临床结局也不同,螺内酯可使射血分数轻度降低(LVEF为40%~55%)的心力衰竭患者获益[15]。我国2018年心力衰竭指南指出,醛固酮受体拮抗剂可降低HFpEF患者心力衰竭的再住院风险[14]。在估算的肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)的心力衰竭患者和慢性肾脏病患者中,使用盐皮质激素受体拮抗剂可降低心力衰竭住院风险及全因死亡率;在安全性方面,螺内酯显著增加了高钾血症和女性乳腺增生的发生风险[16]。Myhre等[17]在HFpEF患者的临床结局试验生物定位研究中发现,螺内酯对HFpEF患者心肌壁应激或充盈压标志物有潜在影响。
3 β受体阻滞剂
β受体阻滞剂作为治疗心力衰竭的基础药物,在临床的应用非常广泛,可能通过改变肾上腺素能受体的状态抑制脂肪分解、减慢心室率,进而改善心室重构、心肌顺应性及收缩力,降低心肌张力,从而治疗心力衰竭。β受体阻滞剂是HFrEF治疗的基石,能改善患者预后,但其对HEpEF患者的有益作用尚未得到充分证实。有学者将245例LVEF>40%的心力衰竭患者随机分为卡维地洛组和安慰剂组,平均随访3.2年,结果显示两组治疗后的全因死亡率和再住院率比较差异无统计学意义,但标准剂量的卡维地洛可能对HFpEF患者有效[18]。Lam等[19]的研究显示,高剂量的β受体阻滞剂能改善心率≥70次/min HFpEF患者的临床预后,但对心力衰竭再住院无显著影响。Xu和Wang[20]认为,β受体阻滞剂治疗剂量和持续时间可能是影响HFpEF患者临床事件的关键因素。一项荟萃分析显示,β受体阻滞剂可改善LVEF降低的窦性心律失常心力衰竭患者的预后,且对LVEF<40%的心力衰竭患者的作用效果最显著;对于LVEF为40%~49%的心力衰竭患者亦有相似作用[21]。
4 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂是最新研发的心力衰竭治疗药物。沙库巴曲缬沙坦(LCZ696)是由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲结合形成的盐复合物。脑啡肽酶是一种内肽酶,能够代谢不同的血管活性肽,包括血管紧张素Ⅱ、缓激肽和B型利钠肽,其作用可被缬沙坦阻断。因此LCZ696可通过抑制脑啡肽酶和血管紧张素Ⅱ受体,发挥预防和逆转心肌重构、舒张血管以及利钠、利尿的作用[22]。LCZ696用于慢性心力衰竭的结局研究显示,与依那普利相比,LCZ696可降低HFrEF的发病率和死亡率[23]。近年来,学者对LCZ696在HFpEF患者中的应用进行了深入研究。LCZ696用于HFpEF的结局研究试验比较了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗药物对HFpEF患者整体预后的影响[24],该试验共纳入4 822例LVEF≥45%、脑钠肽升高的心力衰竭患者,设置LCZ696和缬沙坦随机对照,中位随访时间为34个月,终点事件为总心力衰竭住院和心血管死亡,结果显示,LCZ696未能降低HFpEF患者的心力衰竭总住院率和心血管死亡率,但是12个预设的亚组分析结果提示,LCZ696治疗获益存在异质性,其中射血分数较低(LVEF为45%~57%)患者和女性患者可能获益。未来的研究应关注血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制疗法在射血分数低于正常水平但未明显降低的心力衰竭患者中的潜在作用[25]。
5 窦房结超极化激活的内向离子电流抑制剂
研究显示,高心率会增加心肌需求,减少心肌血氧供应,缩短舒张充盈时间,增加心肌充盈压力,从而导致心肌运动能力下降[26]。HFpEF患者在高静息心率状态下预后不良,其心血管及心力衰竭死亡率均增加[27]。目前还没有药物能显著影响舒张功能不全或改善舒张性心力衰竭的生存率。Reil等[28]的动物实验发现,窦房结超极化激活的内向离子(If)电流抑制剂伊伐布雷定可增加肌质网Ca2+-ATP活性,提高Ca2+的重摄取能力,进而改善心肌舒张功能。目前推荐用于静息心率≥70次/min且窦性心律的HFrEF患者。在HFpEF患者中,伊伐布雷定的短期治疗增加了运动能力,左心室充盈压对运动的反应改善[29]。EDIFY( prEserveD left ventricular ejectIon fraction chronic heart Failure with ivabradine studY)研究纳入179例LVEF≥45%的患者,随机分为伊伐布雷定组和安慰剂组,随访8个月发现,3个共同主要终点(舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度比值、6 min步行试验距离和血浆N端脑钠肽前体水平)无任何改变,故认为伊伐布雷定降低心率对HFpEF患者的临床预后无显著影响[30]。Koroma等[31]纳入13个随机对照试验的荟萃分析显示,伊沙布雷定能改善左心室舒张功能、提高运动耐力、改善生活质量,但对心力衰竭再入院和全因死亡率无显著影响。因此,伊伐布雷定对于HFpEF预后的影响尚需行大样本前瞻性对照研究。
6 磷酸二酯酶-5抑制剂
磷酸二酯酶5抑制剂(phosphodiesterase-5 inhibitor,PDE5i)是一种选择性抑制磷酸二酯酶5活性的药物,临床应用广泛。PDE5i通过抑制磷酸二酯酶F-Ⅲ,减少环腺苷酸的裂解,因而细胞内环腺苷酸水平升高,钙离子内流增加,最终发挥正性肌力作用。此外,PDE5i还可通过提高环腺苷酸水平发挥扩血管作用。早期认为,PDE5i对心力衰竭患者的心血管功能有益,但RELAX(PhosphdiesteRasE-5 inhibition to improve clinical etatus and exercise capacity in diastolic heart failure)试验却显示,西地那非治疗并未改善HFpEF患者的运动能力,与安慰剂相比,西地那非降低了动脉的弹性度以及左心室收缩力[32]。由于PDE5i在血管系统和内皮中的有益作用不足以改善患者的临床状况,左心室功能的有害作用抵消了有益的血管作用,导致RELAX试验中服用西地那非HFpEF患者未见明显获益[33]。基于RELAX试验的样本量较小,为了更好地评估PDE5i治疗对充血性心力衰竭患者的疗效,De vecchis等[34]的Meta分析纳入14项研究(n=928),其中13项是随机对照试验,结果发现,在HFrEF患者(n=555)中,PDE5i可显著改善临床结局、肺血流动力学及运动能力;相反,在HFpEF患者(n=373)的随机对照试验中,PDE5i对患者预后未见有益影响。PDE5i在充血性心力衰竭患者中的治疗差异取决于超声心动图表型,Wang等[35]通过分析RELAX试验中的靶向代谢组学认为,西地那非代谢产物中的短链二羧酰基肉碱代谢产物和天冬酰胺/天冬氨酸可作为HFpEF不良临床预后的生物标志物。
7 无机亚硝酸盐
无机亚硝酸盐可提高HFrEF患者的运动耐受性,一氧化氮环鸟苷酸途径异常在HFpEF中起主要作用,但HFpEF的细胞机制尚不完全清楚[36]。无机亚硝酸盐通过无机硝酸盐/亚硝酸盐/一氧化氮途径增强一氧化氮环鸟苷酸信号,短期服用无机亚硝酸盐能增强一氧化氮信号的转导,从而提高HFpEF的有氧工作能力[37]。无机亚硝酸盐的血流动力学益处可能有望改善HFpEF患者的肺充血和运动能力。一项随机、安慰剂对照试验显示,与安慰剂组相比,吸入无机亚硝酸盐4周组HFpEF患者的运动能力及生活质量未见改善[38]。Tsujimoto和Kajio[39]对应用无机硝酸盐治疗HFpEF患者进行3.5年的随访发现,服用无机亚硝酸盐HFpEF患者发生主要不良事件的风险明显高于未服用硝酸盐的患者(HR=1.21,95%CI1.01~1.46),HFpEF患者长期应用无机亚硝酸盐无益,使用硝酸盐与HFpEF患者心血管事件风险显著增加相关,鉴于HFpEF病理生理机制的复杂性,需要进一步研究无机亚硝酸盐与心血管事件间的关联。
8 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂最早是作为降糖药物用于糖尿病的研究。研究发现,SGLT2抑制剂不仅具有降糖作用,还能通过抑制心脏炎症和纤维化、拮抗钠潴留、改善肾小球功能,进而改善HFpEF的病理生理紊乱[3]。在临床试验中,SGLT2抑制剂还可减少心外膜脂肪组织的数量[40],也可减轻肾脏炎症和纤维化[41]。在2型糖尿病患者的恩格列净心血管结局事件试验中,SGLT2抑制剂恩格列净与主要心血管不良终点事件减少以及心力衰竭住院率显著降低相关[42]。SGLT2抑制剂可降低2型糖尿病患者的心血管死亡或心力衰竭住院风险,改善肾小球功能,减缓肾脏疾病进展[42]。为了探讨HFpEF演变的重要病理生理过程,评估恩格列净对肾功能、心血管死亡、全因死亡和复发性住院事件的影响以及一系列生物标志物,纳入5 750例随机接受安慰剂或恩格列净治疗HFpEF患者(LVEF>40%),主要终点是发生心血管死亡事件或因心力衰竭再住院的研究正在进行中,预计2021年完成[43]。
9 小 结
HFpEF最初被认为是左心室舒张功能异常引起的一种疾病,现已认识到其是一种全身综合征,涉及多个器官系统。HFpEF患者有严重的运动不耐受症状,大多需要反复住院,患病率不断上升,预后不佳。目前对于HFpEF的病理生理机制尚不完全了解,药物开发充满挑战,还没有公认的可改变HFpEF临床进程的治疗方法。近年来,针对HFpEF患者的临床试验显示,HFpEF患者的病因以及病理生理机制复杂多样,许多能改善HFrEF患者预后的药物却未能使HFpEF患者获益。在新型药物的开发中,SGLT2抑制剂可能为改善HFpEF合并2型糖尿病患者的预后带来希望;HFpEF的结局研究试验的亚组分析提示,LCZ696治疗获益存在异质性,其中射血分数较低和女性患者获益[24]。未来可从病因学角度对HFpEF进行分型研究,以更精准、针对性地开展临床研究。