舒更葡糖的临床应用进展

韩斌，车向明，白云波

(首都医科大学附属北京妇产医院麻醉科，北京 100026)

目前临床常用的神经肌肉阻滞拮抗剂均为乙酰胆碱酯酶抑制剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂可引起多种组织M、N受体兴奋的不良反应，甚至可能出现神经肌肉阻滞药物的残余效应，因此并不是理想的神经肌肉阻滞拮抗剂。舒更葡糖为一种新型肌松拮抗剂，2008年首先在欧洲上市[1]，通过包裹非去极化甾类肌松药物并形成复合物，降低血液中非去极化肌松药物的浓度，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞，起效时间平均为3 min，不受pH和温度影响，并通过肾脏排出复合物；舒更葡糖逆转肌松作用呈剂量依赖性，对罗库溴铵的亲和性和选择性约为维库溴铵的2.5倍[2]。罗库溴铵具有起效快速、不良反应少等优点，肌松作用持续时间较长，舒更葡糖与罗库溴铵的组合既可满足快速诱导的要求，又可实现神经肌肉功能的快速恢复。由于舒更葡糖特殊的药理学特点，在不远的将来可能常规用于临床麻醉和急救复苏，推进加速康复外科的发展，提高医疗效率。近年来，舒更葡糖在小儿、老年、肥胖等特殊人群及合并心血管或呼吸系统疾病患者中应用的临床研究逐渐增多。现就舒更葡糖的临床应用进展予以综述。

1 舒更葡糖的药理作用

舒更葡糖是一种经过修饰的γ-环糊精，其环状结构包含8个相邻的葡萄糖分子，γ-环糊精内环和外环的直径分别约为0.75 nm和0.85 nm[2]。舒更葡糖以1∶1的比例通过形成紧密的复合物来包裹血浆游离的罗库溴铵(或维库溴铵)，这种复合物的形成率非常高，且解离速率低，使舒更葡糖产生了一种浓度梯度，有利于罗库溴铵(或维库溴铵)从神经肌肉接头处向血浆移动，降低神经肌肉接头处肌松药物的浓度，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞[3]。舒更葡糖无法与苄基异喹啉类非去极化肌松药和去极化肌松药物结合。90%以上的舒更葡糖在给药后24 h内被排出体外，在健康的成年志愿者中发现，舒更葡糖主要以原型的形式(96%)经肾排泄，经粪便或呼吸系统排泄的量很小；舒更葡糖的分布容积为11～14 L，静脉应用后约2.5 min达到血浆浓度峰值，消除半衰期为100 min，血浆清除率为84～138 mL/min[4]。

2 舒更葡糖的临床应用

2.1舒更葡糖拮抗不同深度的神经肌肉阻滞 舒更葡糖可用于拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。Hristovska等[5]将41项研究结果进行荟萃分析，比较舒更葡糖2 mg/kg和新斯的明0.05 mg/kg拮抗罗库溴铵诱导的中度神经肌肉阻滞的效果，结果发现，舒更葡糖组较新斯的明组快10.22 min；同时还比较了舒更葡糖4 mg/kg和新斯的明0.07 mg/kg拮抗罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞的效果，结果显示，舒更葡糖组较新斯的明组快45.78 min，且与新斯的明组相比，舒更葡糖组发生心动过缓、恶心呕吐的风险显著降低。Carron等[6-7]进行的荟萃分析发现，舒更葡糖可更快地拮抗罗库溴铵，降低肌松药术后残留的风险及呼吸和心血管不良事件的发生率，且可显著缩短全身麻醉患者的住院时间。

2.2舒更葡糖用于合并内科疾病患者的手术 心排血量减少是心功能不全患者肌力恢复时间较心功能正常者延长的主要原因。而舒更葡糖在心脏病患者的非心脏手术中应用安全、有效。Dahl等[8]在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，让116例患者分别接受舒更葡糖2.0 mg/kg、4.0 mg/kg和安慰剂治疗，结果显示，三组的心电图QT间期比较差异无统计学意义，但应用舒更葡糖的患者在苏醒期血流动力学更稳定，且室上性期前收缩发生率低。Kizilay等[9]将新斯的明-阿托品和舒更葡糖用于心脏疾病患者进行非心脏手术心的麻醉，比较血流动力学变化情况，结果显示，两组间和组内的QT间期比较差异均无统计学意义，舒更葡糖组用药后1 min的心率显著低于用药前；新斯的明-阿托品组在用药后3 min和术后观察期间心率增快、收缩压增高，因此建议在手术后或者在重症监护病房拔除气管导管时应用舒更葡糖快速逆转罗库溴铵的神经肌肉阻滞作用，并认为舒更葡糖较新斯的明-阿托品的血流动力学更加稳定，这对于心脏病患者的复苏和快通道麻醉均有一定意义。

近年来，有多项研究将舒更葡糖应用于合并呼吸系统疾病的患者。如在胸腔镜肺癌根治术中，巴玉峰等[10]应用2 mg/kg舒更葡糖，可有效拮抗胸腔镜下肺癌根治性切除术患者罗库溴铵的神经肌肉阻滞，并缩短术后气管导管拔管时间，但在哮喘患者中，应注意支气管痉挛的潜在风险。Cho等[11]回顾性分析了2013年1月至2014年11月接受肺叶切除术的40例患者，其中19例患者接受舒更葡糖2 mg/kg，另31例患者接受吡斯的明20 mg，结果发现，与吡斯的明相比，舒更葡糖可显著降低肺叶切除术后肺部并发症的总发生率，并缩短胸腔导管的使用时间和术后住院时间。Ledowski等[12]对1 444例接受至少一剂非去极化肌松药患者(其中722例应用舒更葡糖、212例应用新斯的明、510例未用药物)的数据进行了分析，结果显示，新斯的明组术后恶心呕吐的发生率显著高于舒更葡糖组，且舒更葡糖可降低老年患者肺部并发症的发生率。由此可见，合并呼吸系统疾病的患者全身麻醉术后支气管痉挛、低氧血症、肺不张等发生率较高，肌松残余亦可增加呼吸系统并发症的发生率，而常规肌松拮抗药新斯的明联用阿托品也不完全可靠。术毕应用舒更葡糖拮抗残余肌松，可有效降低患者肺部并发症的发生率。

2.3舒更葡糖用于快速阻断罗库溴铵诱发的严重过敏反应 静脉注射舒更葡糖可以快速终止罗库溴铵引起的过敏反应[13]，这可能是由于舒更葡糖可清除血循环中罗库溴铵季铵盐的抗原活性，阻断罗库溴铵诱导的过敏反应。De La Cruz等[14]报道了1例36岁男性患者(66 kg)，腹部钝性创伤急诊开腹探查，用咪达唑仑、芬太尼、丙泊酚和罗库溴铵(1.2 mg/kg)快速诱导插管，突然发现机械通气和人工通气均有严重困难，动脉氧饱和度降至65%，在排除了喉痉挛、气管插管错位、扭结和气胸后，考虑为过敏反应，静脉应用糖皮质激素和气管内β2激动剂改善通气情况；麻醉医师怀疑罗库溴铵过敏反应，应用4 mg/kg舒更葡糖，通气状况好转，症状在2 min内完全消失，患者被送入重症监护病房，未见其他并发症；病情平稳后，对该患者进行罗库溴铵皮试，结果呈阳性，同时进行乳胶、丙泊酚、阿曲库铵、顺阿曲库铵和琥珀胆碱皮试，结果均呈阴性，因此建议常规措施处理罗库溴铵过敏反应效果不理想时，应立即静脉应用舒更葡糖16 mg/kg。

2.4舒更葡糖用于新生儿和老年患者手术 不同年龄的小儿由于不同阶段的生长发育特点，导致对肌松药物的作用、恢复时间以及程度呈高度变异性。在儿科手术麻醉方面，舒更葡糖主要用于插管失败后，以快速拮抗神经肌肉阻滞。Wooszczuk-Gbicka等[15]的报道显示，对体重5.9 kg的婴儿采用丙泊酚、芬太尼和维库溴铵诱导直接喉镜插管失败，由于胃内充满氧气，氧饱和度降至75%，面罩通气困难，因此决定放弃手术，给予舒更葡糖8 mg/kg，25 s后患儿恢复有效的自主通气，90 s后，骨骼肌张力正常，血氧饱和度恢复至99%～100%。由于舒更葡糖可直接与罗库溴铵结合，而不干扰乙酰胆碱代谢，因此可以为暂时性新生儿重症肌无力患者逆转神经肌肉阻滞提供一个良好的选择。Rubin和Ramamurthi[16]报道了1例3周大的幽门狭窄男婴，伴有暂时性新生儿重症肌无力，进行全身麻醉下腹腔镜幽门切开术，术中应用罗库溴铵插管，术后舒更葡糖拮抗肌松，顺利拔管。Carlos等[17]报道了1例女性新生儿(体重2.98 kg)，因巨大卵巢囊肿进行全身麻醉下开腹手术，应用罗库溴铵0.9 mg/kg麻醉诱导插管，手术持续时间为75 min，手术结束时，应用舒更葡糖4 mg/kg，90 s后四个成串刺激(train of four stimulation，TOF)比率恢复为0.9，患儿循环始终保持稳定，8 min后拔出气管导管，未见残留神经肌肉阻滞迹象。以上文献均证实，在新生儿中应用舒更葡糖可快速、有效地拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞。在条件允许的情况下，麻醉医师在用药过程中应进行肌松监测，可以保证患儿的用药安全。

麻醉药物代谢缓慢以及手术后神经肌肉阻滞的不完全恢复是老年患者麻醉后苏醒延迟的主要原因[18]。研究表明，使用新斯的明后仍有20%～40%的患者存在神经肌肉阻滞残留，神经肌肉阻滞的不完全恢复与术后早期的各种不良事件相关[19]。一项针对599例接受全身麻醉的成年患者进行的前瞻性队列研究发现，与年轻人相比，老年人术后残余神经肌肉阻滞的风险增加，且肌肉无力、气道阻塞、低氧血症发生率更高[20]。一项前瞻性、队列匹配的观察性研究，通过收集150例中老年患者的资料，发现老年患者术后神经肌肉阻滞残存的发生率为57.7%，青年患者发生率为30.0%；老年患者气道阻塞、低氧血症、肌肉无力的体征和症状、术后肺部并发症以及住院时间延长的发生率均高于青年患者，且在每个队列中，大多数不良事件发生在术后神经肌肉阻滞残存的患者中[21]。Yazar等[22]选择腹腔镜胆囊切除术的老年患者，并分为65～74岁组和75岁以上组，术毕应用舒更葡糖2.0 mg/kg拮抗神经肌肉阻滞，当TOF≥0.9时拔除气管导管，结果显示，75岁以上组患者给药至TOF≥0.9的时间较65～74岁组长。心排血量降低、血液循环缓慢、肌肉血流量减少是老年患者的生理特点，这是老年患者肌松药物起效时间延长的主要原因，也是舒更葡糖达到有效血浆药物浓度速度较慢的主要原因，因此老年患者使用舒更葡糖恢复肌力的时间会延长。

2.5舒更葡糖用于神经肌肉疾病患者手术 神经肌肉疾病患者对非去极化肌松药敏感，术毕多采用乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明拮抗肌松药的效应，但仍有残余肌松的风险，增加术后通气不足的风险，而舒更葡糖给麻醉医师提供更多选择。Mouri等[23]回顾分析了在全身麻醉下接受胸腺切除术的重症肌无力患者，结果发现，与对照者相比，接受舒更葡糖的患者术后肌无力危象的发生率降低，总住院费用减少，因此舒更葡糖应常规用于接受胸腺切除术的重症肌无力患者。

强直性肌营养不良是一种罕见的神经肌肉疾病，患者在全身麻醉时禁用去极化肌松剂，同时疾病也会增加患者对非去极化肌松剂的敏感性，进而增加术后残余神经肌肉阻滞和随后呼吸衰竭的风险[24]。新斯的明可引起肌强直危象，损害正常的通气，因此逆转神经肌肉阻滞也是一个问题。Uno等[25]报道了1例37岁的女性强直性肌营养不良患者，该患者在全身麻醉下行腹腔镜胆囊切除术，术中罗库溴铵总用药量为70 mg，术毕应用舒更葡糖2 mg/kg拮抗神经肌肉阻滞，3 min内潮气量恢复为250 mL，再次应用2 mg/kg后，潮气量恢复至530 mL，首次给药20 min后，拔出气管导管，患者未出现呼吸抑制。可见，舒更葡糖对于合并神经肌肉疾病患者进行手术麻醉具有重大意义。

2.6舒更葡糖用于肥胖患者手术 在病态肥胖患者中，舒更葡糖用量仍存在争议。Monk等[26]分别应用舒更葡糖2 mg/kg和4 mg/kg拮抗中度和深度神经肌肉阻滞，结果显示，267例(18.8%)体质指数≥30 kg/m2的患者罗库溴铵TOF比率恢复到0.9 的平均时间为1.9 min，维库溴铵的恢复时间为3.0 min；体质指数与恢复时间无临床相关性，故舒更葡糖剂量可根据患者实际体重应用，肥胖患者无须调整剂量。在Loupec等[27]进行的一项随机、双盲研究中，患者分别接受理想体重的舒更葡糖4 mg/kg、2 mg/kg或1 mg/kg，结果显示，在病态肥胖患者中，应按照理想体重应用舒更葡糖4 mg/kg拮抗神经肌肉阻滞。TOF≥0.9是神经肌肉阻滞充分恢复的指标，但并不意味着神经肌肉阻滞完全恢复。Carron等[28]认为，当TOF≥0.9时，非去极化肌松剂的作用仍然存在，并占据约75%的突触后乙酰胆碱受体；对于病态肥胖患者，当TOF≥0.9时，仍推荐应用舒更葡糖2 mg/kg。由此说明，肥胖患者使用舒更葡糖时一般不需要调整剂量，但肥胖患者若要快速逆转神经肌肉阻滞，可能需要更大剂量的舒更葡糖。

3 舒更葡糖的不良反应

3.1变态反应 舒更葡糖除了能减轻罗库溴铵变态症状外，其本身也可能引起变态反应。Miyazaki等[29]回顾性调查了日本一家医院3年内可能由舒更葡糖引起的变态反应，术中变态反应的总发生率为0.22%；在研究期间，接受舒更葡糖治疗的患者总数为15 479例，与舒更葡糖相关的变态反应的发生率为0.039%。Kim等[30]报道了1例42岁的男子在麻醉术后恢复时因舒更葡糖发生了变态性休克，表现为严重低血压，经抗变态治疗后好转。因此，麻醉医师必须意识到舒更葡糖的潜在变态反应，小剂量也可能出现不同程度的变态反应，在高风险人群中，术前变态反应检测应包括舒更葡糖。

3.2QT间期延长 有病例报道，在注射舒更葡糖后出现了显著的心动过缓、QT间期延长甚至心搏骤停[31-32]。Bhavani[33]报道了1例接受胃十二指肠镜检查的患者，应用丙泊酚100 mg、琥珀胆碱70 mg、利多卡因50 mg诱导麻醉，在手术过程中应用罗库溴铵维持肌松，术毕时应用舒更葡糖300 mg，约2 min后，出现心搏骤停，心肺复苏5个周期结束时恢复自主心跳，随后被送入重症监护病房。目前的病例报道大多是合并严重疾病的患者，尚无明确的证据表明心搏骤停与舒更葡糖有直接关系。因此，出现明确心动过缓时，应及时应用抗胆碱能药物。

4 小 结

舒更葡糖可快速逆转罗库溴铵或维库溴铵的神经肌肉阻滞，且不需要顾虑抗胆碱酯酶类药物引起的心血管、消化系统和呼吸系统的不良反应，但应注意其可能的变态反应和出血风险[34]。舒更葡糖起效迅速，因此可作为“无法通气-无法插管”的抢救用药，及时中止肌松作用，对于提高全身麻醉的安全性具有重要意义。关于舒更葡糖在2岁以下患儿、孕妇及哺乳期妇女的临床研究较少，因此还需要多中心、大样本的临床研究进一步验证其安全性。相信随着临床舒更葡糖更多的应用，麻醉医师对于神经肌肉阻滞药物的使用、监测以及拮抗将有更多的选择。