非小细胞肺癌脑膜转移治疗的研究进展

赵邱煜，信涛

(哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科二病房，哈尔滨 150080)

癌症转移是癌症死亡率高的重要原因，90%的癌症患者死亡原因是癌症的转移[1-2]，其中脑膜转移是癌症转移中最具挑战性的难题。当恶性肿瘤细胞转移至脑膜、蛛网膜下腔和脑脊液时，被称为脑膜转移[3-4]，3%～5%的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者会出现脑膜转移[4]。由于血脑屏障的存在，传统的化疗药物很难进入软脑膜和脑实质的间隙中，脑膜转移患者预后差，1年生存率不足10%[2]。但随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)研究的进展，具有靶向基因突变的NSCLC患者的总生存期得到改善，同时，EGFR突变亚组患者脑膜转移发生率随之增加[5-6]。近年来，NSCLC脑膜转移患者的预后略有改善，中位生存期从1～3个月延长至3～11个月[4,7-8]。然而，NSCLC脑膜转移患者预后差，临床症状严重，目前仍缺乏系统且具有特异性的治疗方案，因此脑膜转移的治疗是NSCLC中亟须解决的难题。脑膜转移作为NSCLC患者的晚期并发症，其治疗目的是在改善患者神经系统症状及提高生活质量的基础上尽量延长生存期，现对NSCLC脑膜转移治疗的研究进展予以综述。

1 放 疗

局部或全脑放疗是临床治疗脑膜转移患者的常用手段，旨在消除微小及大结节改善脑脊液的回流，从而缓解患者症状，但是放疗在脑膜转移治疗中的必要性尚未统一。一项临床试验结果显示，与未行全脑放疗患者相比，行全脑放疗的患者生存期明显延长(10.9个月比2.4个月，P=0.002)[9]，但另一项试验[10]结论相反，全脑放疗对患者的治疗并无益处，且全脊髓化疗会引起严重的神经系统毒性反应，导致患者脑水肿及临床症状加重。因此,对于脑膜转移患者，应先评价患者的体力活动水平是否耐受，再选择是否进行放疗，以免引起不良反应，导致患者症状进一步加重。现阶段由于放疗在脑膜转移治疗中的效果有限，相关报道较少，相关治疗方案仍有待进一步完善。

2 全身化疗及鞘内注射化疗

全身化疗是未发现基因突变NSCLC脑膜转移患者的首选治疗方案，因为全身化疗已被证明是脑膜转移患者预后良好的预测因子之一[9]。虽然目前缺少标准的化疗方案，但是培美曲塞作为肺腺癌的一线化疗药物，不良反应少且具有较高的敏感性，已成为NSCLC脑膜转移患者的首选化疗药物。已有试验表明，培美曲塞联合贝伐单抗具有良好的效果[11]。但NSCLC常用的其他化疗药物对脑膜转移治疗的疗效仍鲜有报道，需要进一步的临床试验进行完善。

鞘内注射化疗被认为是最直接而有效的治疗方法，很多研究已经表明未行鞘内注射化疗是该病不良预后的因素。一项关于NSCLC脑膜转移鞘内注射治疗的荟萃分析证实了鞘内化疗是脑膜转移的重要治疗方案，鞘内注射可评估的细胞学、临床及影像学反应率分别为55%(53%～60%，n=49)，64%(53%～79%，n=58)，53%(n=32)，中位生存时间为6.0个月(95%CI5.2～6.8个月)[12]。鞘内注射有效的原因可能包括药物不需要通过血脑脊液屏障；脑脊液体积明显小于血浆，小剂量药物即可实现较高的脑脊液浓度；全身毒性较小等。目前常用的经典鞘内注射药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、噻哌啶等。然而多项研究显示，甲氨蝶呤等经典鞘内注射药物多为参考血液肿瘤脑膜转移治疗方案，对肺癌细胞仅中度敏感，临床症状缓解不佳，毒性反应重，中位生存期未见明显延长[13-14]。

现已有临床试验研究选用更敏感的化疗药进行鞘内注射，如培美曲塞、吉西他滨。鞘内注射培美曲塞治疗NSCLC脑膜转移的相关Ⅰ期临床研究在国内已经开展，初步结果显示其对晚期多线治疗后的NSCLC脑膜转移患者有较好的疗效，且神经毒反应较轻[15]，表明培美曲塞鞘内注射是一种有效的治疗方案，打破了传统化疗药物鞘内注射不良反应大的观点。

3 分子靶向治疗

分子靶向治疗可改善临床中具有基因突变的NSCLC亚组患者的预后，其中10%～15%的白人患者存在EGFR突变，这些突变可以预测患者对EGFR-TKIs的敏感性。3%～5%的NSCLC患者存在间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)重排，ALK抑制剂对存在ALK突变的患者具有较好的疗效。其他遗传变异，如C-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)融合和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1突变是可以从靶向治疗中受益的其他分子亚型[16]。但尚未有随机试验证明伴有脑膜转移的患者具有特定的基因组改变，因此缺少标准的靶向治疗方案。

3.1EGFR-TKIs TKIs药物对于EGFR阳性突变的脑膜转移患者具有良好的疗效，有证据显示EGFR阳性的NSCLC脑膜转移患者接受TKIs治疗后相较于未行TKIs治疗患者可以获得更长的生存期(13.3个月比3.3个月)，且EGFR突变较野生型EGFR突变更为常见(9.4%比1.7%,P<0.001)[8]。另一项回顾性研究结果显示，EGFR-TKIs靶向治疗是脑膜转移患者预后良好的预测指标之一，并可延长EGFR阳性NSCLC脑膜转移患者的生存期[9]。

厄洛替尼和吉非替尼均是第一代EGFR-TKIs。有研究显示，在脑脊液中厄洛替尼的浓度高于吉非替尼(66.9 nmol/L比8.2 nmol/L,P=0.000 8)，且厄洛替尼的血脑屏障渗透率也高于吉非替尼(2.8%比1.13%,P<0.001)[17]，因此厄洛替尼可能较吉非替尼更有效。一项回顾性临床研究也证实了这一观点，该试验纳入了25例EGFR阳性脑膜转移患者，厄洛替尼治疗组的脑脊液细胞学转阴率明显高于吉非替尼治疗组[64.3%(9/14)比9.1%(1/11)，P=0.012][18]。目前有几种策略通过克服药物药理局限性来提高脑膜转移治疗方法的有效性，如增大给药剂量及开发血脑屏障渗透性更好的药物(如奥希替尼、AZD3795)。临床中也尝试过通过增加厄洛替尼的剂量来加大脑脊液中药物的浓度，但疗效并不理想，如在一项回顾性研究中，大剂量厄洛替尼(每日200 mg或每2日300 mg或每3日300～450 mg)与标准剂量的厄洛替尼或吉非替尼治疗难治性脑膜转移患者相比，虽然大剂量厄洛替尼在30%的患者中得到影像学改善，50%的患者得到神经功能改善，但大剂量与标准剂量中位生存时间比较差异无统计学意义(6.2个月比5.9个月，P=0.94)[19]。另一项回顾性研究也得出了大剂量的EGFR-TKIs治疗NSCLC脑膜转移并不能延长患者生存期的结论[2.4个月(大剂量)比3.1个月(标准剂量)，P=0.863][20]。由此可见，大剂量的厄洛替尼不仅不能延长患者生存期，反而可能会增加毒性反应，因此临床中应避免大剂量应用，以免患者出现难以耐受的不良反应。

阿法替尼是第二代EGFR-TKIs，阿法替尼的中位血脑屏障渗透率为1.65%，中位脑脊液浓度为2.9 nmol/L，与第一代药物无明显差异[21]。在Tamiya等[21]的临床试验中，11例EGFR突变NSCLC脑膜转移患者接受了阿法替尼治疗，其中3例患者达到临床缓解，平均总生存期为3.8个月，中位无进展生存期为2个月,与第一代EGFR-TKIs相比，生存期并无明显延长。

奥希替尼是第三代EGFR-TKIs，具有较强的血脑屏障穿透力，在EGFR阳性NSCLC脑转移患者中效果显著。Nanjo等[22]进行了一项标准剂量的奥希替尼(80 mg/d)治疗Thr790Met阳性NSLCLC患者的临床研究,试验入组13例吉非替尼、阿法替尼或厄洛替尼治疗后失败的患者，奥希替尼治疗效果显著，5例患者肿瘤细胞及Thr790Met在脑脊液中均被清除，中位生存期为7.2个月，远超过第一代和第二代药物的生存期。因此，脑脊液中有Thr790Met突变的脑膜转移患者首选奥希替尼治疗。

AZD3759是新一代具有良好血脑屏障穿透力的TKIs类药物，已有研究显示其在EGFR阳性脑膜转移小鼠模型中具有良好的活性[23]，但在临床中应用较少。Ahn等[24]纳入5例EGFR突变NSCLC软脑膜转移患者(阳性脑脊液细胞学)接受AZD3759治疗，1例患者脑脊液肿瘤细胞清除，且神经功能和影像学得到改善。

上述几种EGFR-TKIs均显示出对EGFR突变NSCLC脑膜转移患者的有效性，其中相对于第一代、第二代药物，奥希替尼和AZD3759由于血脑屏障穿透率更高，治疗效果更为显著。但EGFR-TKIs的最佳剂量、用药顺序和种类的选择仍需进一步临床试验进行完善。

3.2ALK抑制剂和其他基因突变 在有ALK重排的NSCLC患者中神经系统转移的发生率为30%～50%，其中脑膜转移率约占5%，ALK阳性脑膜转移患者以晚期并发症为主要表现，针对ALK阳性患者应用ALK抑制剂治疗的研究较少见报道。克唑替尼是一种竞争性ALK/肝细胞生长因子受体/ROS1 ATP抑制剂，其中枢神经系统渗透率低，但较于标准化疗具有更好的控制神经系统转移的作用[4]。在一份病例报道中[25]，对2例化疗失败的ALK阳性脑膜转移患者给予克唑替尼和甲氨蝶呤鞘内注射，均实现了脑脊液恶性细胞的清除。色瑞替尼是第二代ALK/ROS1抑制剂，较克唑替尼具有更好的中枢神经系统渗透性,对于既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性患者具有较好的全身及颅内有效性[26]。在一病例报道中，1例患者接受了标准治疗克唑替尼及全脑放疗后出现病灶进展，接受色瑞替尼治疗(750 mg/d)后脑及脑膜肿瘤得到了持续缓解[26]。另一个案例报道显示，ALK阳性患者接受色瑞替尼后脑膜转移得到控制且生存期延长5个月[27]。阿来替尼是第二代ALK/原癌基因RET(rearranged during transfection proto-oncogene)抑制剂，同样具有良好的中枢神经系统渗透性，对于克唑替尼治疗后失败的患者选用阿来替尼治疗对脑膜转移可以起到良好的控制作用。因此，对于ALK阳性的脑膜转移患者，由于第二代药物较第一代药物血脑屏障穿透率更强，第二代药物应作为治疗首选或在第一代药物治疗失败后选用。

布加替尼是一种有效的ALK/ROS1/EGFR抑制剂，对于ALK阳性患者颅内有效率为53%～67%，中位颅内无进展生存期达到1年以上[28]，但对于脑膜转移患者的疗效鲜有报道。新一代ALK/ROS1抑制剂劳拉替尼具有更高的中枢神经系统浓度并能克服所有已知的ALK耐药突变[29]。有试验表明，劳拉替尼在ALK抑制剂治疗失败的NSCLC患者中显示出显著的全身及颅内缓解，其中包括41例ALK突变患者和12例ROS1突变患者更多有关试验(如NCT01970865,NCT01970865,NCT03052-608,NCT02927340)正在进行中[30]。关于NSCLC脑膜转移的其他分子亚型的报道较少，ROS1融合在脑转移的发生率为0.6%[31]，但在脑膜转移中的发生率及ROS1抑制剂的有效性仍然未知。

4 免疫治疗

免疫治疗，尤其是程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制剂已经极大地改变了NSCLC的治疗方法，现已成为NSCLC的二线治疗药物，但其对于神经系统转移疗效的试验数据有限。虽然PD-1/PD-L1抑制剂(如纳武单抗和派母单抗)的分子量大，不能轻易渗透血脑屏障，但是感染、肿瘤逃避和炎症可以破坏血脑屏障并使之对免疫细胞和大分子更具渗透性，目前在NSCLC脑膜转移患者中已观察到肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1同时表达。有研究报道，PD-L1阳性NSCLC患者对纳武单抗(抗PD-1抗体)的脑反应率为33%[32]，Gion等[33]研究显示，1例无症状脑膜转移患者接受纳武单抗治疗后无进展生存期为10周，另有研究报道的1例[34]NSCLC脑膜转移患者接受纳武单抗治疗后显示有效。然而脑脊液中是否有PD-L1/PD-1的表达，能否成为预测预后的标记，其脑脊液中的含量以及免疫检查点抑制剂是否作为鞘内注射治疗方案尚不清楚。

5 结 语

有试验研究显示，脑脊液中EGFR突变阳性与原发肿瘤患者高度一致，表明脑脊液中的基因检测可能是指导脑膜转移精准分子靶向治疗的有效方法，且脑膜转移患者中磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位α突变常见，预示该基因突变是脑膜转移的高风险因素[35]。在脑脊液的基因检测中，T790m突变的检出率较低，这可能是由于第一、二代TKIs类药物无法穿透血脑屏障，神经系统肿瘤受到血脑屏障的保护而未形成T790m突变。此外，在成对的脑脊液和原发病灶之间观察到体细胞蛋白变化变异的低重叠，表现出肿瘤异质性和遗传差异。具有脑脊液复发基因组改变的基因主要参与细胞周期调节和DNA损伤反应，表明该途径在脑膜转移发展中具有重要作用,这些进展可能引发针对脑膜转移患者临床需求治疗的新思路。

随着化疗、新型的具有较强穿透血脑屏障TKIs药物、免疫治疗药物的发展，NSCLC患者的生存期已经大幅度提高，尤其是靶向治疗及鞘内注射化疗已经成为脑膜转移治疗必要的手段之一。总之，NSCLC脑膜转移的治疗方案仍十分有限，而且关于脑膜转移脑脊液基因突变特异性与治疗有效性相关机制的研究较少，期待未来对脑膜转移更具有针对性和有效的治疗方案。