1例妊娠期乳腺癌患者新辅助化疗方案分析

王燕，桂玲

(1.三峡大学第一临床医学院&湖北省宜昌市中心人民医院药学部，宜昌 443003；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也位居妊娠期恶性肿瘤之首[1]。妊娠期乳腺癌(pregnancy-associated breast cancer，PABC)的总发病率(2.4～7.3)/100 000[2]，且随着女性平均初育年龄的推迟以及二孩政策全面开放导致高龄产妇的增加，我国PABC的发病率呈逐渐升高趋势[3]。新辅助化疗是在手术前首先进行全身化疗，其后再进行手术和局部治疗的方法，是乳腺癌患者常见的治疗手段，也越来越多地被应用于PABC患者[4-5]。但由于妊娠期的特殊性，目前临床上对于孕期行新辅助化疗仍存在较多顾虑和争议，如化疗方案和化疗药物的选择、化疗剂量是否调整、辅助治疗药物选择等，同时也给临床药师参与其治疗决策提出了更大的挑战。本文报道1例妊娠中期确诊为乳腺癌的患者在孕期接受新辅助化疗，临床药师结合文献报道和循证学证据，从化疗时机、化疗方案选择和化疗药物调整、化疗剂量、止吐方案等进行分析和讨论，并对患者的化疗相关不良反应进行药学监护，为此类特殊患者的临床治疗决策提供一定参考。

1 病例概况

患者，女，34岁，身高164 cm，体质量70 kg，体表面积1.80 m2，以“妊娠26周+3 d，发现左乳包块2个月余”主诉入院。患者无意间发现左侧乳腺外上象限包块，外院行左乳肿块穿刺：浸润性导管癌(Ⅱ级)，脉管内可见瘤栓。入院体格检查：卡氏评分80%，胸部对称，左乳上象限(9-3点)可触及大包块，直径约10 cm，边界不规则，质硬，活动度差，左侧腋窝可触及肿大淋巴结，右侧乳房未及肿块。经胸部磁共振、乳腺及颈部彩超、腋窝淋巴结穿刺细胞学、病理学会诊等确诊为左乳浸润性癌cT3N2M0雌激素受体(ER)(中等，60%+)，孕激素受体(PR)(中等，10%+)，Her-2(1+)，Ki-67(LI：40%)。产科超声：单活胎，臀位，相当于孕29周0天，胎盘Ⅰ级，脐带绕颈一周。心脏彩超及心电图均无异常。既往史：10余年前行局麻下胸壁纤维瘤切除术；2009年行剖腹产手术。无家族遗传史。否认食物药物过敏史及烟酒史。

患者乳腺肿块大，腋窝淋巴结转移，无远处转移，为局部晚期乳腺癌，具有术前新辅助化疗适应证。PABC采用蒽环类药物联合环磷酰胺化疗具有相对充足的循证学依据，为患者适宜方案。向患者及家属充分告知化疗相关风险，患者及家属表示知情同意并要求化疗。在化疗方案上，临床药师结合循证学证据、研究报道及患者病情，建议将多柔比星调整为表柔比星，医生采纳；在化疗剂量上，临床药师查阅文献资料分析认为采用非PABC相同化疗剂量具有更多循证学证据支持，最终医生考虑尽量减少化疗对胎儿的可能危害，化疗剂量调整为 90%标准剂量。患者安置中心静脉导管后，于入院第5天行表柔比星联合环磷酰胺化疗[表柔比星81 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1天；环磷酰胺540 mg·(m2)-1，静脉滴注，第1天；21 d为一周期]；预防呕吐方案上，从孕期用药安全性以及临床证据充分性考虑，临床药师建议单用昂丹司琼，化疗期间密切监护患者胃肠道反应情况，医生采纳，给予盐酸昂丹司琼口崩片8 mg，po，q8 h，于化疗前30 min开始舌下含服。患者化疗期间无恶心呕吐等不适，查血常规、肝肾功能均无明显异常，于入院第8天出院。出院后患者无恶心、呕吐等不适，精神、睡眠、饮食可，复查血常规、血生化均无明显异常，B超示胎儿情况良好，继续于孕周30周+4 d按原化疗方案及止吐方案行第2周期表柔比星联合环磷酰胺化疗，过程顺利。在妊娠33周+4 d，患者行剖宫产一活婴，Apgar评分8～9分，一般情况好。

2 分析

2.1患者化疗时机分析 患者诊断为左乳浸润性癌 cT3N2M0，属于ⅢA期；免疫组化ER(中等，60%+)、PR(中等，10%+)、Her-2(1+)、Ki-67(LI：40%)，根据2015年st.Gallen共识[6]，属于luminal B(Her-2阴性)型。结合患者临床分期及分子分型，根据2019.V3版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌临床实践指南(以下简称NCCN指南)，该患者具有术前新辅助化疗适应证；而患者入院时临床孕周26周+3 d，属于妊娠中期，此期能否行化疗？化疗对胎儿短期和长期有无影响？

临床药师查阅并收集相关循证医学证据。①在化疗必要性上：NCCN指南明确指出妊娠期乳腺癌患者全身化疗的适应证与非妊娠期患者相同[7]，该患者乳腺肿块直径约10 cm，腋窝淋巴结转移，无远处转移，具有新辅助化疗适应证；此外，大样本临床研究显示，妊娠期接受新辅助化疗的PABC患者总生存率与非PABC无差异[4-5]，而接受辅助化疗的PABC患者的预后比非PABC患者差(P<0.001)[5]；回顾性研究发现，对于≤35岁的年轻PABC患者，与延迟至分娩后治疗相比，孕期治疗干预具有改善患者总生存率的趋势(78.7%比44.7%，P=0.068)[8]，鉴于此，从改善患者预后上考虑，该患者具有化疗的必要性。②在化疗时机及胎儿安全性上：妊娠早期化疗胎儿先天性畸形发生率高达20%，为化疗禁忌[9]；妊娠中期，胎儿各项重要器官已形成，现有数据表明，妊娠中晚期化疗胎儿畸形率类似一般人群发生率[4]；产前接受化疗的PABC患者分娩后幼儿(12～42个月)在早期认知、心脏或全身发育上与未接受化疗组无明显差异[10]，对长期(18个月～18岁)认知、心脏功能和听觉发育上也无明显影响[11]；另外，2013 版欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)指南(以下简称ESMO指南)中指出淋巴结阳性或有侵袭征兆(如luminal B型)的早期、激素受体阳性PABC患者建议从孕中期开始化疗[9]；但对于妊娠35周后或计划分娩前3周内的患者，NCCN指南指出不应进行化疗，以避免分娩时可能出现的血液学并发症[7]。鉴于此，本例患者具有明显新辅助化疗指征，入院时为孕中期，一般情况可，胎儿状态良好，于孕27周开始行化疗具有循证学依据。

2.2患者化疗方案分析 NCCN乳腺癌指南推荐HER-2阴性乳腺癌患者新辅助化疗方案主要包括蒽环类/环磷酰胺序贯紫杉类(AC/EC-T)、蒽环类/环磷酰胺(AC/EC)、紫杉类/环磷酰胺(TC)和环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶(CMF)。患者目前妊娠中期，哪种方案对胎儿安全性更好，更具有充足的循证学证据？临床药师查阅国内外文献，总结如下：①含蒽环类化疗(AC/EC)：为目前妊娠期乳腺癌孕期化疗研究和应用最多的方案之一，研究显示含蒽环类药物化疗后未出现明显新生儿并发症以及与化疗药物暴露有关的毒性或健康问题[4]，也未增加新生儿远期(9.3～29.5岁)心脏毒性风险[12]，为ESMO指南推荐的首选化疗方案；②含紫杉类化疗(AC/EC-T、TC)：回顾性研究显示孕期接受紫杉类为基础化疗未增加胎儿或母体并发症的风险[13]，ESMO指南推荐当有使用紫杉类临床指征或蒽环类为禁忌时，建议孕期使用紫杉类化疗[9]；③CMF：用于妊娠中晚期化疗的临床报道较少，循证学证据相对不足，ESMO指南未推荐。以上资料显示含蒽环类化疗方案的循证学证据相对充足。该患者心脏彩超和心电图均无异常，既往无心血管疾病史，无使用蒽环类药物禁忌，在患者及家属充分知情同意下，采用蒽环类药物为基础的化疗方案相对适宜。

在具体化疗方案的选择上，NCCN指南建议氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺(FAC)方案[7]；而ESMO指南指出多柔比星/环磷酰胺(AC)、FAC、表柔比星/环磷酰胺(FEC)和EC化疗方案间并无明显偏好，建议根据非妊娠情况下当地实践进行选择[9]。最终，结合指南、临床经验以及患者情况，医生和临床药师确定采取两药联合的化疗方案。在多柔比星和表柔比星的选择上，临床药师查阅国内外文献：①多项临床研究显示以两者为基础的方案在妊娠中期和晚期化疗并未显示不同的妊娠结局[14-15]；系统回顾性综述也显示表柔比星和多柔比星在妊娠中期和晚期使用导致不良结局的比例相似[16]；②动物实验研究表明两者均具有较低的胎盘转移率[17]；③在代谢途径上与多柔比星不同的是，表柔比星及其代谢产物在肝脏可与葡萄糖醛酸结合，而加快在人体内的代谢和排泄，半衰期相对较短[18-19]，而结合反应的催化酶尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶在人胎盘中也有较高表达[20]，可能进一步加速表柔比星在妊娠期的排出；④对于非妊娠期乳腺癌患者，表柔比星比多柔比星具有更少的全身和心脏毒性作用[21-22]。鉴于以上研究，临床药师分析认为，表柔比星和多柔比星在妊娠中晚期使用均具有循证学证据，但结合药动学及毒副作用考虑，表柔比星相对适宜。另外，对于不良反应相对较少的多柔比星脂质体制剂，一项人胎盘灌注模型研究显示pH敏感性多柔比星脂质体具有与多柔比星相似的胎盘穿过率，而聚乙二醇多柔比星脂质体未穿过胎盘且不在胎盘组织中积聚[23]，但目前笔者未见其脂质体制剂在妊娠期应用的临床研究报道，缺乏相关证据。最终，医生采纳临床药师建议，将多柔比星调整为表柔比星，化疗方案最终确定为表柔比星联合环磷酰胺(EC)。

2.3患者化疗药物剂量分析 中国临床肿瘤学会《乳腺癌诊疗指南》推荐的EC方案标准剂量为表柔比星90 mg·(m2)-1(第1天)和环磷酰胺600 mg·(m2)-1(第1天)，每21 d为一个周期。对于PABC患者妊娠期化疗，是否进行化疗剂量调整或改变化疗周期间隔，目前仍存在一定争议。

妊娠期间，孕妇血浆容量、血浆白蛋白浓度、表观分布容积、CYP450酶活性等不断发生变化，可影响化疗药物动力学及血药浓度。研究显示孕期接受表柔比星化疗的PABC患者，AUC及Cmax比非妊娠患者分别下降8.2%和7%，其原因可能与孕期CYP3A4酶活性增加有关，建议剂量增加8.0%，而不应预先减少剂量[24]。但另有观点认为妊娠期代谢酶活性增加并未显著改变蒽环类药物的暴露量，且按体表面积计算也导致非妊娠患者间存在较大变异，剂量增加也可增大对母体和胎儿的潜在伤害，建议按非妊娠患者标准剂量足量给药(根据当前体质量计算体表面积)，且不应增加治疗间隔[25]。ESMO指南也建议按非妊娠患者相同原则化疗[9]。此外，另有研究显示PABC患者接受剂量密集化疗(每2周一次标准剂量)与常规化疗(间隔至少3周)相比，未增加胎儿或母亲并发症的风险[26]。鉴于以上研究，临床药师分析认为在更多证据出现之前，采用非PABC相同化疗剂量(即根据实际体表面积)具有更多循证学证据支持，而减少化疗剂量无明显依据；在化疗周期间隔时间上，剂量密集型化疗用于PABC仍需更多临床研究数据支持。

2.4止吐方案分析 根据《肿瘤治疗相关呕吐防治指南(2014版)》，EC方案具有高度催吐风险(呕吐发生率>90%)，推荐5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+ NK-1受体拮抗剂±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。5-HT3受体拮抗剂中昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等均为FDA妊娠B级，但目前妊娠期止吐证据最多的为昂丹司琼，其他药物的相关研究偏少。2013年《新英格兰杂志》报道的一项大样本研究显示，昂丹司琼与自然流产、出生缺陷、早产、低出生体质量等风险增加无关[27]；但昂丹司琼有增加心脏QT间期延长潜在风险，应注意用药剂量并监护心脏功能及电解质。地塞米松(妊娠C级，孕早期D级)具有较好的胎盘传递性，动物实验显示地塞米松可影响胚胎的骨骼发育，在孕期使用存在潜在的致畸风险[28]，但产前使用可促进胎儿肺成熟。NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦属于妊娠B级，但目前相关研究数据缺乏，不能排除胎儿风险。劳拉西泮为D级，对胎儿有危害性，为孕期禁用。动物试验和临床研究均表明H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁(妊娠分级均B)导致出生缺陷的可能性很低，其中雷尼替丁被认为首选药物[29]。质子泵抑制剂可能具有肌肉松弛作用，孕期应避免使用[25]。该患者无心血管病史，心脏彩超和心电图无异常，适宜选用昂丹司琼预防恶心呕吐；目前为妊娠中期，地塞米松、阿瑞匹坦、劳拉西泮均不建议使用；患者无胃部疾病，不具备使用抑酸药的指征。

2.5化疗相关不良反应监护 为避免蒽环类药物可能外渗所致的局部皮肤及软组织坏死，患者化疗前行中心静脉导管置管，考虑孕期新陈代谢加快而皮肤多汗，嘱咐患者及护士注意置管侧皮肤及肢体情况，加强贴膜及导管的维护，以防感染发生。患者化疗方案具有高致吐风险，单用昂丹司琼预防出现胃肠道反应的风险较大，化疗期间应密切监护；此外，应密切监护化疗药物所致的骨髓抑制、心脏毒性、泌尿系统异常等不良反应，定期复查血常规、心电图、心脏彩超、尿常规等；密切监护胎儿状态。表柔比星、环磷酰胺及昂丹司琼均可通过CYP3A4酶代谢，嘱患者化疗期间应避免食用葡萄柚或含葡萄柚的饮料，以免发生药物相互作用而影响疗效。

3 讨论

流行病学研究显示，与非妊娠期乳腺癌(non-pregnancy-associated breast cancer，NPABC)相比，PABC患者HER-2过度表达、激素受体阴性率以及T3-T4原发性肿瘤诊断可能性约为NPABC患者的2倍[29]。在预后上，AZIM等[30]对30项研究进行Meta分析显示PABC患者与NPABC患者相比，死亡风险和复发风险均显著增高；另有报道指出在妊娠期诊断为乳腺癌患者的总生存率与NPABC相似[31]，而患者群体和治疗方法的异质性，可能是导致各项研究结果差异性的主要因素[29]。

本例患者于妊娠中晚期行表柔比星联合环磷酰胺化疗。蒽环类药物已成为目前PABC化疗主要药物，研究显示表柔比星和多柔比星均为P-糖蛋白(P-gp/MDR1)，ABCB1的底物，而P-gp在母体胎盘中高表达，其外排功能可减少药物经胎盘转移[16]；VAN等[17]通过狒狒妊娠模型检测出表柔比星和多柔比星均具有较低的胎盘转移率(4.0%～8.7%)，验证了此类药物在妊娠期应用的可能性。另外，临床前研究显示环磷酰胺的活性代谢产物4-羟基环磷酰胺在胎仔血浆和脑脊液中的浓度分别为母体浓度的25.1%(n=3)和63.0%(n=1)[17]，显示较高的胎盘转移率。虽然目前临床研究未显示明显的婴儿短期和长期生长及发育异常，但此类化疗方案在妊娠期应用对胎儿是否存在其他未知的潜在影响，仍需更为长期和系统的监测和随访。

此外，在乳腺癌新辅助化疗常用药物中，紫杉类药物同样为P-gp底物，具有较低的胎盘转移率(<2%)[32]，也被推荐用于PABC患者，但该类药物需预防性使用地塞米松等抗过敏药，可能增加胎儿药物暴露风险，在临床决策时应注意趋利避害。铂类药物几乎完全通过胎盘转移(>55%)[33]，不推荐用于妊娠期化疗[9]。对于HER-2阳性患者，曲妥珠单抗在孕期经胎盘转移逐渐增多，可增加继发性羊水过少的高风险，应推迟至分娩后使用[9]。

在辅助治疗方面，除预防恶心呕吐外，骨髓抑制及心脏毒性的防治在乳腺癌化疗中亦为常见。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)妊娠分级为C级，研究显示孕期使用G-CSF在早产、出生体质量、白细胞计数和先天畸形上与对照组均无显著差异，但其孕期安全性数据有限，需明确了其潜在益处明显大于胎儿潜在风险时才可使用[29]。右丙亚胺为预防蒽环类药物心脏毒性的有效药物，妊娠分级为D，在动物实验中显示明显的胚胎毒性和致畸作用，目前未有妊娠期使用的相关报道。

4 结束语

本文以妊娠期乳腺癌患者在孕中晚期行新辅助化疗为例，临床药师结合目前国内外相关研究数据，从循证学方面对患者的化疗时机、化疗方案、化疗剂量以及止吐药物选择进行分析，并对化疗相关不良反应进行药学监护，最后以该病例为依托，进一步对妊娠期乳腺癌的化疗药物选择以及辅助治疗药物孕期安全性等问题进行详细讨论。妊娠期乳腺癌孕期化疗在临床已越来越常见，但由于涉及胎儿安全性、患者治疗有效性、预后、远期影响等诸多方面问题，化疗过程中药物治疗决策尤其关键，需要临床药师积极参与，从循证学出发，为临床医师提供药物治疗建议，优化用药方案，为患者治疗及胎儿安全性提供更大的保障。