高三酰甘油血症性胰腺炎发病机制的研究进展

梁雪莹，张玫

(首都医科大学宣武医院消化内科，北京 100053)

急性胰腺炎是常见的消化系统急症之一，当前将高三酰甘油引起的急性胰腺炎称为高三酰甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP)。2012年内分泌学会临床实践指南指出：血清三酰甘油≥11.3 mmol/L是急性胰腺炎发生的临界值[1]。何文华和吕华农[2]指出，发病时血清三酰甘油≥11.3 mmol/L强力支持是急性胰腺炎的病因；血清三酰甘油为5.65～11.3 mmol/L时应高度怀疑是急性胰腺炎的病因；如果未找到其他明显病因或发病24 h后血清三酰甘油≥5.65 mmol/L也应视为急性胰腺炎的病因。目前研究证实，高三酰甘油水平与急性胰腺炎的严重程度独立相关[3]。入院后48 h血清三酰甘油≥5.65 mmol/L是持续性器官功能衰竭的独立危险因素[4]。与其他病因所致的急性胰腺炎相比，HTGP具有病情重、易复发的特点[2，5-6]。近年来有研究指出HTGP患者易出现胰腺坏死，更早地出现肾衰竭[7-8]，但患高脂血症的人群只有14%～20%会发生急性胰腺炎[9]，高三酰甘油引发的急性胰腺炎是一个多因素、多基因事件[10]。现就HTGP发病机制的研究进展进行综述。

1 脂肪酸毒性作用

脂肪酸毒性作用由Havel[11]首次提出。过量的三酰甘油在胰腺血管床中被水解，释放出高水平的非酯化脂肪酸和单酰基甘油[12-16]，对胰腺腺泡和血管内皮细胞具有直接细胞毒性作用，诱导血管损伤、血管内皮细胞功能失调，导致低级别炎症[17]。在胰腺中这种低级别炎症可使胰腺脂肪酶进一步释放，最终导致胰腺自身消化，引发急性胰腺炎。血管损伤增加炎症介质释放，炎症因子通过瀑布级联反应加重器官损伤，对胰腺造成“第二次打击”[18]。当生成的非酯化脂肪酸超过了血液中白蛋白的结合能力，此时未结合的非酯化脂肪酸聚集形成具有类似洗涤剂性质的胶束结构，导致胰腺缺血，引起酸中毒，激活溶酶体组织蛋白酶B，激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，导致胰腺自我消化和损伤[17]。胰腺酸环境也可进一步触发非酯化脂肪酸毒性，激活胰蛋白酶原，从而加重急性胰腺炎[13-16]。

HTGP最主要的病因是产生过量的三酰甘油，因此治疗主要是迅速降低血液中三酰甘油的水平，减少三酰甘油水解，从而减少水解产物对组织器官的损伤。但HTGP是多因素疾病，脂肪酸毒性是主要的致病机制，但并非唯一机制，还包括钙信号转导异常和自噬、内质网应激等。

1.1钙信号转导 腺泡细胞钙离子水平的病理性升高是急性胰腺炎的中心事件，可介导腺泡细胞坏死和促炎途径[19]。钙信号是正常腺泡细胞发挥分泌功能所必需的。在胰腺腺泡细胞中，乙酰胆碱和胆囊收缩素通过在细胞顶端产生重复的局部胞质钙离子信号以调节分泌[18]。在HTGP中，钙离子的持续升高会增加胰蛋白酶原的水平，而胰蛋白酶原在胰腺损伤中至关重要[20]。有研究证实，脂肪酸对胰腺腺泡细胞有有害作用，长链不饱和脂肪酸可诱导持续的钙离子水平升高，导致胰腺细胞坏死以及淀粉酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶水平升高[21]。Petersen和Sutton[18]的研究显示，钙离子水平的持续升高会引起异常的腺泡细胞内酶激活，使腺泡细胞空泡化和坏死。有研究表明，高水平二十二碳六烯酸诱导小鼠胰腺腺泡细胞胞质钙离子水平持续升高，但低水平二十二碳六烯酸对腺泡细胞的钙离子水平没有影响[22]。因此，高脂血症患者应避免使用高剂量的二十二碳六烯酸，以防止急性胰腺炎的发生[22]。

1.2内质网应激和自噬 细胞内炎症反应是急性胰腺炎的重要病理反应，内质网应激可诱导炎症。研究发现，胰腺腺泡细胞中过量的脂肪酸引起内质网应激，诱导发生未折叠蛋白反应；高水平的三酰甘油可加重内质网应激，从而加重急性胰腺炎的病理过程[23]。内质网应激是指错折叠和(或)未折叠蛋白在内质网腔内的积聚，当内质网有效处理和消除蛋白质的能力降低时会发生内质网应激。由于腺泡细胞产生大量蛋白质，胰腺易受内质网应激的影响，急性胰腺炎的内质网应激常发生在腺泡细胞中[12，19]。内质网应激通过不同的机制激活核因子κB，从而诱导炎症的发生[24-25]。

目前已在高脂饮食或肥胖动物模型中证明自噬与内质网应激相关[26-27]。自噬过程包括自噬形成、自噬体-溶酶体融合和溶酶体降解等。Mei等[28]研究发现，高脂饮食或肥胖可以损害自噬的多个阶段，内质网应激显著增加，从而导致细胞凋亡，疾病加重。抑制自噬与抑制内质网应激可能在急性胰腺炎的治疗中起重要作用。

从三酰甘油代谢的角度分析，三酰甘油代谢过程中释放出大量毒素，而毒素导致低级别炎症反应。腺泡细胞中的三酰甘油代谢可引起内质网应激、自噬和线粒体损伤等，增强炎症反应引起细胞毒性。腺泡细胞高钙离子水平是导致急性胰腺炎胰腺细胞死亡及促炎的重要途径。

2 高黏度理论

胰腺中央动脉是胰腺唯一的供血动脉，该动脉出现循环障碍可导致急性胰腺炎的发生。乳糜微粒会增加血液黏度，而血浆高黏度会导致毛细血管堵塞，胰腺中的血流减少，最终导致胰腺内缺血、酸中毒和炎症反应[12-13，29-31]。

2.1微循环障碍 血液中较高水平的三酰甘油和非酯化脂肪酸会损伤血管内皮细胞，激活血小板，增加活化血小板数量，导致血流缓慢，大量血液淤积于胰腺微循环内，严重影响胰腺血供[32-33]。高三酰甘油可以激活血小板，刺激血管产生并释放大量具有强缩血管作用的血栓素A2，而扩血管物质前列腺素I2明显减少，血栓素A2/前列腺素I2比例失调，导致血管收缩，血栓形成，并进一步加重胰腺微循环障碍，从而加重胰腺损伤[33-34]。在治疗HTGP的过程中需要及时给予改善微循环的药物，目前常用的药物有奥曲肽、前列地尔和低分子右旋糖酐等。

2.2凝血功能异常 急性胰腺炎发展过程中会发生凝血功能紊乱，这是微循环由高凝状态向低凝状态转化所致。早期胰腺微循环中血栓形成、血液黏滞、血流减少，启动白细胞-内皮反应，血管内皮细胞释放的组织因子激活凝血因子Ⅲ，启动外源性凝血途径[35]，外源性凝血途径在血液凝固中起主要作用[36]；组织因子激活凝血因子Ⅶ，启动内源性凝血途径，组织因子-凝血因子Ⅶa复合物可分解因子Ⅸ和Ⅹ，导致凝血酶生成和凝块形成[35-36]；凝血途径的全面激活导致血液呈高凝状态，加重微循环障碍，引起弥散性血管内凝血[35]。综上，治疗急性胰腺炎也需要及时给予抗凝血治疗。

3 遗传因素

3.1高乳糜微粒水平 高乳糜微粒水平可能会引起急性胰腺炎。原发性高三酰甘油血症又称为遗传性高三酰甘油血症，根据Fredrickson分类可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型，其中Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高三酰甘油血症易引发急性胰腺炎[13]。Ⅰ型高脂血症是高乳糜微粒血症，主要见于脂蛋白脂肪酶缺乏症，又称家族性乳糜微粒综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由第8号染色体上脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)基因突变引起[12-13]。Ⅳ型高脂血症是由循环中极低密度脂蛋白水平升高所致。Ⅴ型高脂血症是循环中乳糜微粒和极低密度脂蛋白均升高，主要由诱导分解代谢的基因突变引起。Ⅳ和Ⅴ型高脂血症均是常染色体显性遗传疾病，较Ⅰ型高脂血症更为普遍，易受环境因素影响而使乳糜微粒水平显著升高[13]。

3.2参与乳糜微粒和极低密度脂蛋白代谢的关键酶 参与乳糜微粒和极低密度脂蛋白代谢的关键酶是LPL。LPL相关蛋白如脂肪酶成熟因子-1(lipase maturation factor-1，LMF1)、糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1)、载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)C-Ⅱ、ApoE、ApoA-Ⅴ等基因突变可引起乳糜微粒血症[13，37]。

3.2.1ApoC-Ⅱ ApoC-Ⅱ是LPL的重要激活因子，是由ApoC-Ⅱ基因编码。之前有研究报道，严重的高乳糜血症部分归因于ApoC-Ⅱ或其启动子的突变，导致有缺陷的ApoC-Ⅱ合成或无功能ApoC-Ⅱ产生[38]。有研究报道了1例患有重度高三酰甘油血症和复发性胰腺炎的哥伦比亚患者，该患者的ApoC-Ⅱ基因中出现了新的突变，经过测序证实该患者的3个一级亲属是同一突变的携带者[39]。此外，Reckless等[40]报道了多发性骨髓瘤患者继发ApoC-Ⅱ缺乏症，Beaumont[41]提出了自身免疫性高乳糜血症的概念。日本的一项研究也证明，内源性抗ApoC-Ⅱ自身抗体存在于ApoC-Ⅱ免疫复合物中[42]。

3.2.2LMF1 LMF1是一种内质网驻留跨膜蛋白，是LPL分泌和维持酶活性所必需的[43]。Serveaux Dancer等[44]证实了LMF1变体的稀有性，研究发现16.9%的急性胰腺炎患者带有错义或无义LMF1变体，并且只有4.7%的患者是基于对LPL体外活性有影响而被怀疑为有害的变体携带者。在体外，p.Gly172Arg、p.Arg354Trp、p.Arg364Gln和p.Arg537Trp LMF1变体降低了LPL活性，而p.Trp464Ter变体使LPL失活，试验确定了p.Trp464Ter变体的杂合子和p.Gly172Arg变体的纯合子使体内外LPL活性降低了近50%[44]。此外，Chen等[45]在2例复发急性胰腺炎患者中检测到p.P562R的罕见杂合子LMF1基因突变。

3.2.3GPIHBP1 GPIHBP1是LPL介导的富含三酰甘油的脂蛋白加工所需的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，在毛细血管内皮细胞中表达。GPIHBP1高亲和力结合LPL，并稳定LPL结构和催化活性[46]。GPIHBP1在毛细血管内皮细胞中捕获相邻实质细胞分泌的LPL，并使LPL介导的三酰甘油水解[47]。GPIHBP1缺乏症患者血浆LPL水平降低，三酰甘油的血管内水解受损，导致严重的高三酰甘油血症[48]。Chen等[45]发现了2例复发急性胰腺炎患者携带GPIHBP1基因的p.C14F纯合子变异。

3.2.4ApoE ApoE在血浆脂蛋白代谢和胆固醇胞内代谢中起重要作用，通过特定的肝受体清除极低密度脂蛋白残粒。研究发现，HTGP患者ApoE基因的ε4等位基因在高三酰甘油血症引起的急性胰腺炎中更常见[12，48]，这也提示遗传背景。ε4等位基因在HTGP中的频率明显高于胆管、酒精性或特发性急性胰腺炎[19]。有研究在1例复发急性胰腺炎患者的ApoE基因中发现存在p.R176C纯合变异[45]。

3.2.5ApoA-Ⅴ ApoA-Ⅴ是载脂蛋白超家族成员，在调节三酰甘油代谢中起重要作用。ApoA-Ⅴ基因的p.G185C变异在2003年被首次描述，在中国人中最常见[49]。泰国的研究也发现了ApoA-Ⅴ基因的p.G185C变异[50]。ApoA-Ⅴ影响三酰甘油代谢的确切机制尚不清楚，有研究认为其是通过提高LPL活性降低血浆三酰甘油水平[49]。药理学研究显示，ApoA-Ⅴ是过氧化物酶体增殖物激活受体家族新发现的靶基因，活化的过氧化物酶体增殖物激活受体α能与ApoA-Ⅴ基因启动子上的相应位点结合，从而提高ApoA-Ⅴ基因的转录表达，进而导致血浆三酰甘油水平显著降低[51]。

3.2.6ApoC-Ⅲ ApoC-Ⅲ是LPL的抑制剂[16，42]。ApoC-Ⅲ是一个分子量为8 800的糖蛋白，存在于所有脂蛋白类别中，是三酰甘油代谢的关键调节因子之一[52]。ApoC-Ⅲ阻断肝脏受体对脂蛋白的摄取并降低LPL的活性[14]。ApoC-Ⅲ与血清三酰甘油的水平相关，因此ApoC-Ⅲ基因的断裂可导致低三酰甘油血症[53]。有研究显示，高三酰甘油血症与血浆ApoC-Ⅲ水平升高以及LPL活性降低有关[54]。研究表明，Volanesorsen可降低ApoC-Ⅲ的水平，还可以降低LPL的功能[39]。

3.2.7血管生成素样蛋白(angiopoietin-like protein，ANGPTL) ANGPTL3、ANGPTL4以及ANGPTL8属于ANGPTL亚家族，其参与调节血脂代谢，是血浆脂蛋白水平的重要调节剂。ANGPTL3仅在肝脏中产生，主要作用是抑制LPL[55-56]，也可抑制内皮细胞脂肪酶。ANGPTL3功能丧失或基因突变可导致家族性低脂血症，这是一种以低血浆低密度脂蛋白胆固醇、低血浆高密度脂蛋白胆固醇和低血浆三酰甘油水平为特征的疾病[56]。与ANGPTL3类似，ANGPTL4作为LPL的抑制剂，在控制不同生理条件下LPL的活性中起关键作用，包括禁食、体育锻炼和冷暴露[57]。ANGPTL8与ANGPTL3协同调节LPL[52]。

3.2.8囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突变 囊性纤维化是一种常见的常染色体隐性遗传疾病，是由编码阴离子通道CFTR的基因突变引起，患者临床表现包括胃肠道异常、肺部疾病以及胰腺功能不全。Li等[58]研究发现，CFTR上调可减轻ApoE-/-小鼠免疫细胞浸润和血管炎症，减慢动脉粥样硬化的发展，抑制核因子κB和促分裂原活化的蛋白激酶信号转导,抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞炎症反应。研究发现，CFTR基因突变、CFTR基因变异、CFTR基因的单倍型以及肿瘤坏死因子启动子多态性是HTGP的独立危险因素；而Ile556Val CFTR错义突变是HTGP患者中最常见的突变[12]。CFTR与肿瘤坏死因子之间的基因-基因相互作用可增加高三酰甘油血症患者发生HTGP的风险，同时升高血清三酰甘油水平。与普通人群相比，CFTR基因突变使急性胰腺炎的复发风险提高了3～4倍，而囊性纤维化患者发生胰腺炎的风险提高了40～80倍[55]。

从基因角度分析，三酰甘油代谢的关键酶是LPL及其相关蛋白，可通过刺激和抑制LPL分泌，促进和抑制三酰甘油代谢。目前更多的研究集中于脂蛋白及相关蛋白基因编码突变所致的高三酰甘油水平；这些遗传信息可能有助于临床研究HTGP的易复发性，并为易复发的HTGP提供新的治疗靶点。

4 小 结

HTGP是一种复杂的疾病，其发病可能与遗传、代谢、环境以及特异性因素相关。临床医师在实际工作中，考虑患者为HTGP时床旁询问病史需要关注以下问题：①是否存在原发性高脂血症、糖尿病等代谢性疾病；②血脂控制情况，有无定期检测血脂指标，特别是三酰甘油；③是否反复发生暴饮暴食后左上腹疼痛或不适；④是否有其他直系亲属患急性胰腺炎；⑤如果是女性还需了解是否长期口服避孕药或激素类药物。对于早期发病、反复发病的HTGP患者，无其他明显的继发因素(如妊娠、酗酒、控制不良的糖尿病[16])还需要考虑遗传学病因。在发病早期需强调降脂、补液的重要性，减轻炎症反应对机体的损伤，而低分子肝素抗凝剂及胰岛素治疗也是安全有效的。了解HTGP的发病机制能使医师更深入地认识疾病，为患者提供精准的诊疗，减少疾病复发，改善患者预后。