伦理审查质量：以真实世界研究的伦理审查质量改进为例*

张海洪 熊保权 丛亚丽

截至2020年，全球已有130多个国家和地区制定了涉及人的研究相关伦理法律、法规和指南[1]。自20世纪90年代以来，伦理审查在中国已有近30年的发展历史。一方面，随着《药物临床试验质量管理规范》(2020年)、《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称“11号令”)(2016年)等20多个伦理政策法规的不断出台和更新，我国生物医学领域的伦理审查框架已经建立并在逐步完善中。另一方面，现有的伦理审查体系仍需要不断改进和完善，持续提升伦理审查质量和效率，满足快速发展的不同类型涉及人的研究的伦理监管需求，从而更好地保护受试者和服务前沿科技创新。笔者以伦理审查的质量为切入点，强调伦理审查质量对于确保伦理委员会履行其职责的重要性。同时提出，高质量的伦理审查需要在保护受试者和促进研究规范开展之间取得较好的平衡，这种平衡，要求在伦理审查及相关管理工作中，坚持合规性、透明化、一致性和开放性等特征。在对相关特征的内涵及表现进行论述的基础上，文章以真实世界研究(real world study,RWS)的伦理审查质量改进为例，以点带面，探讨提升伦理审查质量应关注的核心问题，以期为伦理审查质量改进相关探讨提供一定的参考。

1 背景：伦理委员会的职责与伦理审查质量

11号令规定“伦理委员会的职责是保护受试者合法权益，维护受试者尊严，促进生物医学研究规范开展。”[2]伦理审查既是伦理委员会的主要工作职责，也是确保实现受试者保护和促进研究规范开展的核心机制。高质量的伦理审查是伦理委员会建设和运行的基本要求和直接目的。换言之，提出伦理审查要求的初衷，是期望通过独立、客观、公正的审查，确保涉及人的研究从设计到实施的全过程都符合科学合理、风险获益可接受、遵循公认的伦理原则和规范等要求[3]。只有高质量的伦理审查才能保障伦理审查职责切实履行，进而确保受试者安全、权利以及涉及人的研究规范开展。同理，《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)第二十三条也强调，伦理委员会需协调统一伦理审查流程，缩短审查所需时间，加速研究进程。因此，伦理委员会必须制定伦理审查质量指标，整合审查流程，确保为所有流程提供充分的质量保证[4]。

然而，现有的伦理审查制度建设，无论是政策要求，还是实践操作，往往着力于加强伦理委员会对研究项目的监管，对伦理委员会，尤其是伦理审查质量本身的监管却显得相对薄弱。2016年以来，11号令对伦理委员会提出了备案管理要求，也责令所在机构加强“伦理审查工作的日常管理，定期评估伦理委员会工作质量”[2]，却暂未对“伦理审查质量”提出明确要求。在伦理审查专业实践领域，虽然充斥着对伦理审查质量的普遍担忧，但在理论研究和制度实践方面，都暂时未形成具有指导意义的伦理审查质量管理相关共识。

2 伦理审查质量考虑相关核心问题

对伦理审查质量的考查应重点关注伦理审查决定以及形成决定的伦理审查过程，即伦理委员会做出什么决定以及如何做出决定两个方面。伦理审查决定包括批准研究开展、必要的修改建议、不批准的否定性决定及其理由。相比于具体的审查决定，伦理审查过程(审查决定的形成过程)显得更加复杂，且不可避免地带有委员的主观性色彩。考虑到这些复杂性可能给伦理审查质量评估带来的影响，Rosenfeld[5]建议从支撑伦理审查的管理性工作和伦理审查决定两个维度对伦理审查的质量进行考查。强调这两个维度有机联系、互相影响。如果伦理委员会的管理和信息不完善，可能会直接影响伦理审查决定的质量；同样，如果伦理审查决定质量较低，也将很难在伦理委员会和研究者/申办者之间达到良好的沟通效果，进而给伦理委员会的管理造成不必要的负担，导致效率低下和管理混乱等问题。其中，伦理委员会的管理性工作是伦理审查过程和伦理审查决定质量的重要支撑。

从伦理委员会的管理这一角度来讲，既要确保伦理委员会的组建和构成合理且符合法规要求，还要确保伦理委员会制定了一整套完善的工作制度和标准操作规程。这两点既是伦理委员会建设的合规性基础，也是保障伦理委员会顺利运行的根本前提，是考查伦理审查质量首先要关注的核心指标。

伦理委员会根据工作制度和流程规范开展伦理审查工作。首先，伦理委员会需要确保对研究方案进行全面深入的独立审查；其次，确保研究设计、研究干预、风险控制、知情同意、样本/数据采集等可能涉及受试者安全和权益的活动/步骤符合伦理原则；再次，确保覆盖研究全过程的伦理审查(包括初始审查和跟踪审查等)；最后，确保研究始终符合相关法规要求和伦理原则，尤其在研究实施过程中，应动态监测研究风险，切实保障受试者的合法权益(包括对新信息的知情权、随时退出研究的权利等)。上述伦理审查工作最直接的“结果”是形成“批准”“不批准”“修改后批准”等伦理审查决定。对伦理审查决定的质量进行考查和评价是伦理审查质量评估的重点与难点。因为这些决定及其形成，不仅要依据公认的伦理原则、准则和标准，还依赖于伦理委员的能动性和主体评判，这个过程需要伦理委员将伦理原则、准则和标准运用于具体的涉及人的研究相关情境，进行伦理分析和权衡。其中，不仅涉及对伦理原则和准则的精准解读和应用，也包括合理地权衡和应对在实际场景中不同原则之间可能出现的冲突。因此，在伦理审查质量评估时，既要考虑做出决定的主体(伦理委员)是否具备相应资质，也要考查具体的审查决定本身是否合理。需要强调的是，每一个独立的伦理审查决定都是针对特定阶段的伦理审查(初始审查、方案违背、严重不良事件等)形成的，因此，对于一个完整的研究而言，伦理审查不是一次性能完成的，恰恰相反，伦理审查本身要随着研究的不断实施和进展持续进行，直至研究结束或提前终止。随着研究过程中知识的不断积累，研究者、申办者、伦理委员会应持续进行动态评估：包括已入组受试者的人口学特征，研究可能涉及的风险获益比，研究的科学价值，研究设计的科学有效性，特殊情况下，甚至需要审慎考虑研究是否有必要继续进行，等等。

此外，值得特别指出的是，风险控制是伦理审查的原则和重点之一，要求将不必要的风险最小化。但是，必须强调伦理审查并不会消解研究本身可能涉及的风险。伦理委员会一个最重要的职责在于帮助研究者及时、全面地识别研究可能涉及的风险，评估研究设计和实施过程中制定的风险控制措施是否恰当，以及控制风险所需的资源是否到位等。换言之，即使研究本身的风险无法消解，但是严格控制不必要的风险(避免增加额外风险)，并确保研究风险得到有效控制、充分应对和动态监测是很有必要的。

3 高质量的伦理审查应具备的特征

对伦理审查质量的考查应贯穿伦理审查工作的全过程，正如伦理审查应贯穿研究的全过程一样。然而，文献研究显示，伦理审查质量的评估标准、伦理审查质量的监测方法等相关研究很少，且暂未形成共识性结论，学界也一直在呼吁收集更多的数据来评估伦理审查质量和伦理委员会工作的有效性[6]。基于国际国内伦理审查法规要求以及笔者的伦理审查实践经验，笔者认为，高质量的伦理审查需要在保护受试者和促进研究规范开展(即服务科技创新)之间取得较好的平衡。这种平衡应体现在伦理委员会的管理、伦理审查过程以及伦理审查决定等多个方面，并至少具备以下特征。

首先，伦理审查必须以满足合规性要求为前提。伦理委员会的建立和运行必须遵循国际公认的伦理原则和国家相关法律法规。合规是对伦理委员会及其开展的伦理审查工作提出的最基本和最底线的要求，是伦理审查工作的本质特征之一。合规性主要体现为以下几个方面：按照法律法规的要求组建伦理委员会，确保委员专业背景、机构隶属关系、培训资质、性别比例等符合要求；伦理委员会依法制定伦理审查工作制度和标准操作规程，确保制度规程全面、完整、一致，具有可操作性，并依据其开展伦理审查工作，同时做好伦理审查工作相关档案保存和管理工作。

其次，伦理审查必须关注并确保透明化。伦理委员会应确保对涉及人的研究进行客观、独立、公正的伦理审查，透明化是保障伦理审查的这些本质特征得以实现的根本举措。伦理审查涉及伦理委员会、研究者、申办者/资助方、科研机构等利益相关方。伦理委员会有责任确保利益相关方知晓伦理审查工作制度和标准操作规程，以便建立顺畅的沟通协作关系，顺利开展伦理审查工作。同时，伦理审查工作机制，包括伦理审查程序和流程、伦理审查原则和标准、伦理审查决定及其反馈机制等都应公开透明。此外，伦理委员的专业背景、机构隶属关系、培训资质等信息也应公开，接受监督。只有在公开透明的机制保障下，伦理审查才有可能提高效率，实现独立、客观和公正。

再次，高质量的伦理审查决定应具备一致性，即伦理委员会做出的审查决定，提出的审查意见应具有稳定性。伦理委员会有权对审查的研究做出批准、修改后批准、不批准等审查决定，并要求研究者/申办者按要求进行修改。伦理审查决定影响着研究是否能够及时开展和/或研究应当如何开展，因此，伦理审查决定(包括修改建议、否定理由等)的质量至关重要。审查决定的“一致性”意味着同一研究项目的审查决定不能在不同伦理委员会之间存在重大差异，以及同一伦理委员会在审查不同研究项目时不能使用“双重标准”。在这里，一致性强调的是“审查标准”的一致性，既要确保委员充分发表意见，又要避免委员个体过于主观性的判断。在此意义上，一致性是伦理审查质量或者说伦理审查工作稳定性和有效性的一个典型代表，应该作为伦理审查质量评估的一个重要指标。此外，作为伦理委员会质量控制的重要举措，有必要对伦理审查决定的质量进行定期监测，核对伦理审查决定是否前后一致，如果存在着不一致的情况，应及时查找和分析原因，识别可能的影响因素，积极推动质量改进。

最后，伦理审查还需要具有开放性。开放性是上述“一致性”特征的重要补充。伦理委员会有权对审查的研究提出修改要求和做出否定性决定。一旦提出修改要求，伦理委员会应明确告知具体细节；如果做出不批准的决定，伦理委员会须说明否决的理由。另一方面，也应注意保障研究者的合法权益。对于伦理委员会提出的修改建议，研究者可以结合研究实际情况进行修改和/或提供解释说明。如果研究者认为伦理审查修改建议不适用或者不恰当，可与伦理委员会进行积极沟通，伦理委员会应耐心、开放地接受不同意见。同时，研究者有权对伦理审查的否定性结论进行申诉，伦理委员会应建立申诉机制，并确保申诉途径畅通，积极开放地及时跟进申诉处理，并及时反馈申诉结果。此外，随着涉及人的研究快速发展，研究领域、研究性质、研究方法、研究模式、研究团队及合作模式等都在快速发展变化，为了适应不断发展的涉及人的研究的伦理审查需求，伦理委员会必须具有开放性，不断学习，完善自身制度建设，提升审查能力，改进审查质量。同时，还应看到，伦理委员会的能力建设是一个持续提升的过程。对于既往的伦理审查及相关决定，可能不可避免地存在瑕疵或不完美的地方，对此，开放性也要求我们勇于看到自身的不足，积极改进，不断完善。

4 案例探讨：以RWS的伦理审查质量改进为例

近年来，RWS备受关注。2016年，美国《21世纪治疗法案》[7]要求食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)在药品及医疗器械的审批和监管中纳入真实世界证据，推动了RWS的新一轮发展。2019年，中国国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE)发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》(征求意见稿)[8]。2020年至今，CDE陆续发布真实世界证据支持药物研发与审评、RWS支持儿童药物研发等系列指导原则[9-11]，推动了RWS在国内快速发展[12]。作为随机对照试验的重要延续和补充[13]，RWS针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益风险的临床证据[9]。RWS最大的特点在于其数据产生的环境[12]，这一显著特点也使得RWS不可避免地面临数据质量、数据治理和数据管理、研究透明化、数据孤岛、隐私和数据安全等一系列科学和伦理问题[12]。同时，RWS为什么需要伦理审查，如何进行伦理审查，也都是需要深入研讨的议题。《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(试行)》[11]强调，为充分保护患者的安全和权益，获取和使用真实世界数据以开展RWS，须通过伦理委员会的审查批准。国内也有学者对RWS的伦理审查要点及难点进行过专门探讨[14-16]。然而，RWS如何进行伦理审查，尤其是如何基于RWS的特点开展高质高效的伦理审查等问题仍然是面临的现实问题。在此，笔者将结合前文对高质量伦理审查应具备的特征相关探讨，以RWS的伦理审查质量改进为例，尝试展开说明。

首先需要明确的是，尽管RWS有其自身的特点，但并不意味着要改变伦理审查的要求或标准，而是恰恰相反，RWS的伦理审查需要在尊重伦理审查通用原则的基础上，充分考虑此类研究的特点，因地制宜进行高质量的伦理审查。1979年《贝尔蒙报告》发布以来，“研究”与“治疗”的二分深刻影响着伦理审查的制度和实践，然而，随时医疗卫生保健领域学习型体系(learning health system)的快速发展，这种“二分”不再泾渭分明，RWS则是二者整合的重要表现之一。国外有个别学者提出，实效性随机对照试验等RWS不需要伦理审查，或需要新型的伦理审查范式，因为此类研究并不涉及传统临床研究具有的不确定性的风险(如试验性药物的安全性、有效性等)[17]。这个观点背后可能隐藏着一个普遍但具有误导性的预设——低风险的研究不需要伦理审查。风险控制是伦理审查的重点，但绝不是唯一内容，低风险不能成为不需要伦理审查或降低伦理审查标准的充分理由。RWS具有研究的属性、涉及患者的信息数据等，这些特征决定了伦理审查的必要性，即通过伦理审查确保数据(尤其是带有可识别标识的个人数据)收集、使用等符合伦理原则、法规规范，且获得患者/受试者的知情同意。在此基础上，伦理委员会应基于RWS是否涉及研究者与潜在受试者直接“互动”收集数据、是否收集个人敏感信息等特点，采取恰当的审查方式，包括免除审查、简易程序审查、会议审查等，提高审查效率。简言之，高质量的RWS伦理审查必须要在受试者保护相关的伦理考虑(尊重自主性、隐私保护、数据安全等)与促进风险较低的研究高效开展之间取得较好的平衡，这是RWS伦理审查面临的核心问题。

其次是伦理委员的资质。除了传统临床研究所要求的专业背景之外，参与RWS伦理审查的委员还应具备统计学、数据科学、信息技术等相关专业背景，了解熟悉RWS或具有开展RWS相关经验，确保在伦理审查过程中，能充分考虑和审查RWS的科学合理性，包括研究的科学问题、真实世界数据的适用性评价方案、数据清洗方案、统计分析计划(statistical analysis plan)、质量控制体系等，确保研究结果的可靠性，避免偏倚和主观偏见。

再者，对RWS的特点、伦理审查机制都仍在探索进程中，因此，伦理审查的透明化和开放性显得尤为重要。必须强调，伦理委员会需要在合规的基础上积极推动创新，才能更好地保护受试者、服务科学发展。然而，无论具体的创新是什么，都离不开透明和开放的基本理念。具体来讲，如果伦理委员会或伦理委员缺乏审查此类研究的经验，从能力建设的角度，应加强培训和/或增补相应专业背景的委员，也可考虑聘请独立顾问进行咨询，甚至包括推动开展“RWS伦理审查”的相关研究。在审查过程中，伦理委员会应加强与研究者、申办者之间的沟通，一方面，在准确理解RWS特点的基础上，灵活、精准应用伦理审查原则和标准，切实关注研究可能涉及的伦理问题；另一方面，避免机械化或过于保守的坚持伦理原则(如知情同意)进而给研究带来不必要的影响。以知情同意为例，特定的RWS是否能豁免知情同意，或按常规要求进行知情同意，都需要研究者和伦理委员会在综合评估的基础上审慎决定。不能仅仅因为是回顾性研究，或不大于最小风险，就同意豁免知情同意；也不能一味坚持因为可能涉及个人健康数据就必须获得明确的知情同意，前者可能忽略了对潜在受试者的尊重，后者则可能不恰当地影响有价值的研究。具体来讲，RWS的伦理审查除了关注数据质量、来源合法性(包括数据用于研究目的是否已经获得授权/知情同意)等核心问题之外，还应强调其科学有效性的审查，尤其是方案中关于证据效力的科学性考虑。需要再次强调的是，所有涉及个人信息的研究，患者的知情同意是必要的，随着大数据的广泛应用，涉及的受试者/患者数量多、获取知情同意的负担重等不能成为豁免知情同意要求的合理理由。对此，研究者和伦理委员会相关各方都需要不断学习，从伦理审查理论知识体系、实践操作等不同维度全面提升RWS的伦理审查能力和审查质量。同时，伦理委员会应当及时总结RWS伦理审查过程中出现的问题，积极组织相关研讨，在审查实践中不断完善和积累RWS的伦理审查经验。这样的经验总结，不仅适用于伦理委员会内部的质量改进，也适用于不同伦理委员会之间的交流。

5 结语

保护受试者和促进涉及人的研究的规范开展是伦理委员会的两大重要职责，二者相辅相成。高质量的伦理审查是确保伦理委员会履行其职责最重要的途径和策略，也是研究者、申办者、伦理委员会等相关利益方的直接诉求。然而，当前暂未就高质量的伦理审查标准或评价指标达成共识。涉及人的健康相关研究快速发展，在传统伦理问题的基础上不断带来新的伦理挑战和争议，使得伦理审查制度建设、能力建设和质量改进刻不容缓。在此背景下，笔者强调高质量的伦理审查需要在保护受试者和促进研究规范开展之间取得较好的平衡，针对高质量的伦理审查应具备的合规性、透明化、一致性和开放性等特征进行了探讨。同时，以RWS伦理审查的质量改进为例，强调RWS的伦理审查需要在尊重伦理审查通用原则的基础上，充分考虑RWS的特点。呼吁在不断完善RWS伦理审查的过程中，伦理委员会应关注透明化、开放性等核心问题，不断学习，提升伦理审查能力和审查质量。简言之，受试者保护和伦理审查都需要持续改进，尤其对于RWS等新的研究范式而言，相应的机制和策略势必会经历一个不断探索的学习过程。相比于最终的结果而言，识别问题、分析问题、解决问题和总结经验这个过程是最重要的，而伦理审查的质量改进正是这样一个过程。