口腔医学真实世界研究的伦理考量*

许 锋 甄 红 刘墨池 罗 蒙

真实世界研究(real world study, RWS)是近年来提出的临床研究方法,旨在获得更加符合临床实际的证据,使研究结果更容易被应用到临床实践中。口腔医学专业范围相对较窄，但随着民众对口腔健康的重视，口腔医学亟需被关注。

全国第4次口腔健康流行病学调查显示，我国居民儿童龋病率5岁、12岁年龄组分别为70.9%、34.5%；35岁～44岁居民中，口腔内牙石检出率为96.7%，牙龈出血检出率为87.4%，两种疾病中普遍存在男性高于女性，农村高于城市的现象[1]。虽然与10年前全国第3次口腔健康流行病学调查相比，部分指标有所转好，但仍需进一步提高其口腔健康保健意识，养成良好习惯，定期口腔检查，及时洁治牙齿。口腔疾病不仅会导致牙齿丧失、咀嚼器官严重破坏，从而影响生活质量，还会危害全身健康。因此，应高度重视口腔健康，积极预防、早期干预和适宜的治疗是保证口腔健康的关键所在。

1 口腔医学临床试验现状

1.1 口腔医学药物临床试验

截至2021年4月15日，药物临床试验机构备案管理信息平台共备案1 093个药物临床试验机构，其中包含口腔专业的机构79个(占全部备案机构的7.2%)，主要分布在北京(13家)、江苏(10家)、湖北(7家)、湖南(5家)、浙江(5家)、广东(5家)等23 个省市及自治区。

据《2019年度药品审评报告》[2]显示，2019年国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation，CDE)受理新注册申请8 082件(含器械组合产品5件，以受理号计)，其中以抗肿瘤药物、消化系统药物、抗感染药物、皮肤及五官科药物申报数量较多，而针对口腔疾病药物少之又少。截至2021年4月15日，在CDE注册登记的34个口腔药物临床试验中，有11个试验的状态是处在进行中的(招募中/招募完成)，其中4个是中药/天然药物，6个是化学药物，1个是生物制品。在这11个药物中有9个的适应证是针对口腔溃疡、口腔黏膜，其他2个为口腔术中术后药物。面对日益增长的口腔卫生需求，这样的新药研发量显然不足以满足现实需求。除此之外，口腔药物的适应证范围窄、口腔医生的临床业务繁重也是导致口腔新药研发不足的重要原因[3]。

1.2 口腔医学RWS

近些年来，随着电子信息化在医疗机构的广泛应用，大量的临床诊疗数据为RWS的开展奠定了科学基础，随之该类研究越发火热。RWS是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据(真实世界数据)或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据(真实世界证据)的研究过程[4]。RWS还可用于观察罕见严重不良事件，回答罕见疾病诊疗相关问题，评价临床结局在不同人群、不同医疗环境、不同使用方法之间的差异等。

RWS是口腔医学临床研究的重要组成，与以注册上市为目的的药物/器械临床试验互为补充，相辅相成，在不同层次上进行临床研究的循证探索，为新药、新仪器以及新治疗策略的检验和推广起到了至关重要的作用。目前口腔医学专业的RWS大多是采用流行病学理论和方法进行临床观察性研究、横断面研究或队列研究等，其中观察性研究的注册登记研究(registry study)在临床实践中运用尤为广泛。注册登记研究中，研究者必须依据研究目的，收集注册病例人口学特征、病史、发病时间、临床表现、治疗结局等信息，并在方案设计、计划实施、研究者培训、数据采集、管理和分析上严格控制，并符合医学伦理要求。只有这样，RWS才能获得真实可信的结论。事实上，国内外已有许多不同学科的注册登记研究，这些研究的开展多依托于医院电子信息系统，并形成了多种注册登记库，如全球急性冠状动脉事件注册研究(the global registry of acute coronary events， GRACE)、美国的不稳定型心绞痛患者进行快速风险分层能否改善预后的CRUSADE出血风险评分质量改进研究、减少动脉粥样硬化血栓形成保持健康(The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health,REACH)研究、全国急性心梗研究及中国国家卒中注册登记研究等。但口腔医学中尚未公开发布有规模的登记研究。

在口腔专科诊疗方面由于临床业务范围相对较窄，平台建设与研究也不如综合性医院广泛，真实世界的数据也相对较匮乏，所以其使用就应当更为慎重。以笔者所在的医院为例，在研208项口腔医学临床研究中，202项为研究者发起的临床研究(investigator initiated trial,IIT)，包括回顾性临床研究、观察类临床研究和随机对照临床试验等多种类别，仅有6项是以新的药品/器械研发注册为目的。上述数据表明，虽然企业发起的口腔药物/器械的研究数量不多，但口腔医生对临床研究的自发热情非常高，口腔医学的团队希望通过包括RWS在内的IIT项目做出对口腔医学有指导意义的结果。

笔者所在的医院中，在研的RWS有14项，其中3项为口腔医学RWS，研究方向集中在不同口腔单病种的注册登记。口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)的研究便是其中之一。OLP是一种病因尚不明确的、与T细胞免疫相关的慢性炎症性疾病，患病率为0.1%～4.0%，癌变率约为0.8%，是目前公认的口腔黏膜潜在恶性疾病之一。由于OLP病因机制不明，临床治疗效果不彻底，导致患处疼痛糜烂且病情反复，严重影响患者生活。归根究底，厘清OLP的发病机制才能获得清晰的治疗方案。该研究通过记录真实世界中常规诊疗过程及剩余血样的收集，建立一个OLP的注册登记研究，结合多中心样本的采集，减少区域与研究团队的偏倚，分析不同治疗方案的预后效果，探索这些分型与OLP临床表型、疾病活动度、药物治疗反应的关系，初步实现其分子诊断和个体化治疗方案的制定，为OLP的诊疗提供数据支撑。

口腔医学近年来越来越受到患者的关注，不同的就诊医院对于同样的口腔问题会有不同的治疗方案，这可能是因地域、清洁习惯、口腔器械推广、口腔医学技术等多种原因导致。口腔医生迫切需要摸清某类口腔疾病的治疗现状，并对好的治疗方案进行推广，口腔医学RWS的开展就显得尤为重要。相比于其他临床专业而言，口腔医学因专业特殊性，不是每个综合性医院都有，因此口腔疾病的患者会有一个相对固定的就诊医院，且患者需要多次往返，依从性相对较好，更利于开展长期的RWS。口腔医学的RWS，除了可以使用常规RWS数据，如医院病历数据、登记数据、医疗保险数据以外，还有独一无二的牙列数据。这些珍贵的牙列数据因不在医院常规的数据采集系统里，大多保存在医生团队自己的手写记录中，格外珍贵。但在口腔医学的RWS中依然不可避免地存在一些伦理问题，这是需要额外关注的。

2 口腔医学RWS的伦理问题

2.1 口腔医学知情同意的获取

知情同意的获取是每个涉及人的生物医学研究最基本也是最重要的伦理要求[5]。

与其他RWS类似，知情同意的获取是口腔医学的RWS的难点。真实世界数据可以根据研究开展的时间分为回顾性收集和前瞻性收集两种方式获取[6]。口腔医学的前瞻性真实世界数据收集相对比较明确。当研究开展时已有明确的研究目的和数据/样本采集计划，应采用特定的知情同意书，与常规的随机对照临床试验基本一致，详细告知受试者采集的内容及时间，采集结构化和标准化的数据。

研究者在回顾性收集真实世界数据时如何保证患者的完全充分知情同意？口腔医学真实数据的来源除了可以从医院的诊疗系统获取外，甚至可以从佩戴的医疗器械终端进行收集，大到牙齿种植时的咬合模具，小到电动牙刷的应用程序。对于这类研究而言，往往拟进行研究或研究设计时真实世界的数据已经存在，即使进行匿名化处理，也仍有信息被泄露的风险。此处的知情同意是伦理委员会需要重点评估的，需要结合研究设计的必要性及研究团队的自律，要求进行最大化的隐私保护，并对这些数据进行人员固定、设备专用的管理，以便最大程度保护受试者的隐私。

2.2 数据的质控

真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规诊疗及保健有关的数据[6]。常见的真实世界数据包括但不限于登记数据、医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。此外，真实世界数据还可包括在医疗器械生产、销售、运输、存储、安装、使用、维护、退市、处置等过程中产生的数据(如验收报告、维修报告、使用者反馈、使用环境、校准记录、运行日志、影像原始数据等)。

相较于随机临床试验数据，口腔医学真实世界数据在大多数情况下缺乏其记录、采集、存储等流程的严格质量控制，很多情况下是由接诊医生根据牙片手绘牙齿状况，会造成数据不完整、关键变量缺失、记录不准确等问题，这些数据质量上的缺陷，会极大地影响后续的数据治理和应用，甚至会影响数据的可追溯性，研究者也难以发现其中的问题并进行核对和修正。由于患者病程、就诊地点以及时间和空间等因素的变化，可能导致患者疾病状态及相关因素等信息的缺失，为临床研究疾病状态及结局的系统性评价带来挑战。数据的质量控制与选择性的数据收集，特别是登记研究数据是导致研究结果偏倚的潜在风险。

正是因为口腔医学的RWS相对较少，真实世界数据有可能会对原始的口腔常规诊疗产生冲击，面对庞大的医疗数据，研究结果如何公开，以什么渠道公开就显得很重要。

2.3 数据的使用

真实世界数据来源常常比较广泛，有常规诊疗数据，有伦理审查后的临床研究数据，有监管/无监管收集的数据。隐私保护的界限在道德、法律、规定的要求下有些模糊，而互联网的飞速发展使得常规的匿名化处理带来的保护更是有限，移动端设备的广泛使用使得数据整合、数据连接等增加了隐私泄露的风险。口腔医学真实世界的数据很多是通过手持设备或移动端产生，如电动牙刷，可通过手机应用程序收集受试者的使用时间、使用频率与使用地点。当个人私密空间及敏感信息被采集后，如何通过有效的数据加密减少暴露风险，如何选择性地公开受试者的数据。面对大数据的诱惑，研究团队需要基于研究目的与内容，在研究进行的不同阶段对真实世界的数据进行最小化筛选，以充分保护受试者的隐私。

3 口腔医学RWS的监管建议

口腔医学RWS可以弥补新药/器械研发不足的口腔医学领域，但也存在很多的局限性，如口腔医学真实世界数据来源众多，甚至包括很多手绘的数据及研究团队自己储存的数据，数据质量及准确性有待评价；口腔医学RWS通常存在较多的偏倚和混杂(包括选择偏倚、信息偏倚、混杂等)，同时也包括因研究团队的治疗习惯及患者的地域局限性导致的偏倚等，研究结论可能存在挑战。因此，在口腔医学RWS开展的过程中，研究团队的科研诚信及伦理的监管就愈发重要。

3.1 涉及利益冲突的伦理监管

很多上市后的口腔相关药品/器械因各种因素不能进入一些医疗机构，企业就寻求了RWS这条通路。但这种行为，不仅无法获得真正的研究数据，更干扰了临床医生对患者的常规诊疗。临床医生作为研究者，兼顾双重身份的同时，不能失掉医者的本心，这也正是伦理监管的重要部分。

伦理委员会注重研究方案的审查。研究设计要确保符合RWS的基本要素，确保在自然的医疗环境下，完成收集数据和采集样本等工作。从研究的必要性、合理性出发审查RWS，既保证了患者受试者的权益，又满足了研究目的。同时，研究者作为研究人员，应把科研诚信放在首要位置，从历史的角度、长远的眼光看待临床研究，任何药物、器械或者手术方式的研究推广都要经得起时间的检验。科研诚信，关乎研究者素养，把诚信作为临床医生、作为研究者的立足之本，以内因做驱动，才能真正地做到有参考意义的真实世界数据，推动医疗的发展和进步。

3.2 保护受试者的知情同意权

口腔医学RWS的知情同意过程有很多种，但无论采取何种方式的知情同意过程，无论是否采取特定的知情同意书，都应当保护受试者的知情同意权。知情告知的内容要翔实且通俗易懂，伦理委员会要切实承担起伦理审查的责任，是否同意免除知情同意以及在何种情况下需要重新获取知情同意都应当有明确的要求。互联网的发展使得公众的数据很容易被暴露[7]，但在研究过程中，必须在保证充分知情的情况下，方能使用或公开受试者的数据。

3.3 真实世界数据使用的伦理治理

口腔医学真实世界数据来源于患者个人诊疗等多种途径的数据，数据的收集、处理与使用等会涉及患者隐私问题。为充分保护患者的安全和权益，获取和使用真实世界数据以开展RWS，必须通过伦理委员会的审查批准。参与真实数据收集和整理的相关人员需严格遵守伦理委员会批准的方案，并按照方案规定的形式发布结果。

在全民高度重视口腔卫生的当下，开展高质量的口腔医学RWS是十分必要的。与常规的口腔药物/器械临床试验不同，口腔医学的RWS模糊了研究与诊疗的界限，在良好的研究环境及研究团队下，口腔医学的RWS可以顺利开展，结合口腔疾病的诊治特点，为口腔专科特色的药物与器械的研发制造契机。随着医学伦理的发展与国民素质的提高，如何科学地保护受试者的知情权与如何妥善利用口腔医学的真实世界数据需要我们进一步的探讨，以达到科学与伦理的平衡。