阵发性睡眠性血红蛋白尿致布-加综合征1例并文献复习

张丽丽 刘洋 勾春燕 胡建华

患者，男性，32岁，因“肝病史5年余，神志不清2 d。”于2020年11月10日就诊于首都医科大学附属北京佑安医院。患者2015年因呕血就诊于北京某医院，予对症止血、抑酸、输血及胃镜下治疗后好转出院。后完善相关检查，明确诊断为“门静脉闭塞引起的肝硬化”。2017年再次呕血入院，对症治疗后出院。2 d前因饮食牛奶后出现神志不清，就诊于我院。患者自发病以来，精神状态萎靡，饮水时有呛咳，食量减少，睡眠欠佳，二便正常。患者体质量1个月内减轻10 kg。患者2015年诊断为PNH，2020年9月患有急性肾衰竭病史。

查体：体温36.7 ℃，呼吸23次/min，血压109/70 mmHg。发育、营养不良，神志不清，表情痛苦。全身皮肤中度黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，睑结膜苍白，巩膜中度黄染。双肺呼吸音粗，未闻及异常啰音。心音有力，心率138次/min，律齐，心尖部未闻及收缩期杂音。腹软，无压痛及反跳痛。神经系统查体未见明显异常。

入院检查：2020年11月11日化验结果提示白细胞(WBC)6.46×109/L，中性粒细胞百分率(NRUT)84.2%，红细胞(RBC)1.61×1012/L，血红蛋白(Hb)54.0 g/L，血小板(PLT)44×109/L，凝血酶原时间(PT)33.3 s，凝血酶原活动度(PTA)28%，凝血酶原国际标准化比率(INR)2.94，活化的部分凝血活酶时间(APTT)44.9 s，D-二聚体定量 2 732 μg/L，纤维蛋白降解产物(FDP)22.13 mg/L，血氨(NH3)281 μg/dL，丙氨酸氨基转氨酶(ALT)43 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)28 U/L，总胆红素(TBil)121.5 μmol/L，直接胆红素(DBil)61.3 μmol/L，白蛋白(Alb)23.7 g/L，肌酐(CREA)79 μmol/L，尿素(UREA)24.6 mmol/L，铁蛋白(FERR)484 ng/mL。尿常规可见红细胞68.7/μL，尿胆原及胆红素阴性。2020年11月8日我院全腹CT平扫提示：1.布-加综合征肝脏淤血性改变可能，肝静脉及下腔静脉走行区多发条索状高密度，考虑钙化？2.肝囊肿；3.脾大，腹盆腔积液，肠系膜脂膜炎可能，肠腔积气；4.胆囊结石，胆囊炎；5.胰腺多发钙化；6.皮下多发钙化灶。结合既往病史和相关检查，目前肝硬化失代偿期、肝性脑病、慢性肝衰竭、布-加综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿等诊断明确。患者多次上消化道出血病史，介入溶栓风险较高，加上患者患有PNH，存在广泛血栓，肝移植风险较大，故以内科对症治疗为主。2020年11月15日查WBC 6.63×109/L，NRUT 96.5%，RBC 1.7×1012/L，Hb 56.0 g/L，PLT 3×109/L，PT 28.8 s，PTA% 32%，INR 2.55，APTT 37.9 s，ALT 1 U/L，AST 12 U/L，TBil 66.5 μmol/L，DBil 42.2 μmol/L，Alb 21.9 g/L，CREA 37 μmol/L，UREA 17.19 mmol/L，2020年11月17日经救治无效死亡。

讨论布-加综合征(Budd-Chiari Syndrome，BCS)是由于肝静脉流出道梗阻而出现窦后性门静脉高压症的一系列表现[1]，常见的病因有药物损伤肝细胞、病理肿物压迫静脉等[2]。PNH是一种红细胞膜缺陷性溶血病，其患病率低，有报道其患病率介于10～20/100万[3]，我国曾报道其发病率为0.27/10万[4]，PNH虽是良性疾病，但其并发症严重影响患者生活质量和生存时间，其中最常见严重并发症是血栓[5]。既往研究表明，肝静脉血栓(布-加综合征)是PNH最常见的血栓发生部位，可见于7.5%～25% PNH患者，是导致PNH患者肝衰竭和死亡的首要原因[6]。虽然PNH是BCS已知的潜在诱因，但临床报道相对较少，本例患者初期以消化道出血就诊，明确病因为BCS所致肝硬化，进一步诊断确诊PNH，现将该病例加以报道，以期提高临床医师对这两种疾病的认识。

BCS临床常表现为脾肿大、贫血、肝功能异常等肝硬化代偿期表现；食管胃底静脉曲张破裂伴出血、门静脉高压性胃肠病、腹水、肝性脑病等肝硬化失代偿期表现；尚有下肢浮肿、下肢静脉曲张等静脉回流受阻的表现[2]。既往关于布-加综合征的报道提示其发生多与摄入损伤肝细胞(硫唑嘌呤、乌拉坦、氮芥、乙醇等)氮戊环类生物碱毒素相关[8]，中草药中千里光、野百合、土三七、狗舌草等也可引起肝小静脉闭塞进而引起BCS[9]。伍广鑫等报道了1例布氏杆菌引起BCS的案例[10]。相关共识指出BCS的发生多与肿瘤、脓肿、囊肿压迫或侵袭以及血栓形成有关。在血栓形成危险因素中，骨髓异常增生的患病率为40%～50%，口服避孕药为6%～60%，高同型半胱氨酸血症为37%，抗磷脂综合征为4%～25%，白塞氏病占0%～33%，阵发性夜间血红蛋白尿为0%～4%[7]。国内PNH的病例非常罕见，一项国内的单中心研究表明，在纳入的127例原发性BCS患者中，仅发现1例在诊断BCS之前已经明确诊断为PNH的患者[11]，可见PNH诊断相对滞后。既往曾有妊娠患者诊断PNH、BCS报道[12]，但体健患者诊断少见。本例患者为青年男性，既往体健，首发症状为消化道出血，入院诊治后诊断肝硬化，进一步明确病因为布-加综合征、PNH。有研究表明，19%患者内脏血栓诊断早于PNH诊断，另81%血栓患者也在PNH诊断5年后(0～24年)诊断血栓，足以说明腹部血栓在PNH中高发，且有较高比例是以首发症状出现[13]。因此应重视在已诊断BCS患者中筛查PNH，以提高PNH的早期诊断率。

PNH最常见的临床特征有贫血，发热(感染)和血红蛋白尿[7]。但PNH的临床表现多变，本患者是以肝硬化上消化道出血为首发症状，后检查诊断门静脉闭塞引起的肝硬化，考虑门静脉血栓形成。文献报道首次血栓形成可增加5～10倍死亡风险，如不加以治疗，在诊断PNH后的患者5～6年内死亡率高达20%～40%[3]。患者于2015年诊断为PNH，虽反复入院诊治，5年后仍救治无效去世，可见该病严重程度，应重视尽早诊断。

本例患者曾出现急性肾衰竭，考虑与PNH关系密切。既往研究报道指出[14]，PNH可导致急性肾功能不全。PNH发生慢性血管内溶血时，游离血红蛋白(Hb)增多，超过肾脏排出能力后释放到血液中进而引起各种毒性作用。游离血红素在肾脏中的直接毒性可导致急性肾衰竭，其原理大致为溶血产生过多的游离血红蛋白，在肾脏分解为卟啉、铁和珠蛋白。当铁负荷超出上皮细胞输送能力时，便在肾小管上皮细胞内沉积变为含铁血黄素，其清除肾脏微循环内的NO导致血管收缩[3、15]。一氧化氮的消耗可能会引起平滑肌张力增加，导致食管痉挛、吞咽困难，患者曾出现呛咳伴吞咽困难，目前尚无文献报道PNH所致吞咽困难、呛咳等情况，临床可进一步观察研究。

患者曾因腹泻、黄疸、水肿等病史就诊，现为恶病质、消瘦状态，CT提示有肠系膜脂膜炎可能。肠系膜脂膜炎多考虑与感染、自身的炎症反应、免疫相关以及恶性肿瘤等相关，从一元论出发考虑，PNH的典型症状之一就是感染，但二者之间是否有直接关系尚不明确。其肠系膜脂膜炎是一种以“脂环征”“假包膜征”为典型影像特征的，好发于中老年人的累及肠系膜脂肪组织的慢性非特异性炎症[16]。苏雅珍等[17]收集的50例肠系膜脂膜炎患者中以腹痛、腹泻、吞咽困难、黄疸及脾大为就诊原因的有15例，以血尿、蛋白尿、水肿就诊的有5例，以下肢肿胀、胸腔积液就诊的有5例。临床上多因消化道症状、恶病质、消瘦等就诊，与本例患者的症状及体征相似程度极高。

综上所述，本患者虽然以上消化道出血为首发症状，但完善相关检查后提示，患者的多项症状均与其原发病阵发性睡眠性血红蛋白尿相关，也进一步证实了PNH的临床表现多种多样，最常见表现为血栓性疾病，肝静脉血栓(布-加综合征)是最常见血栓发生部位，PHN致BCS使患者的治疗出现了诸多禁忌和挑战。希望通过上述病例可以帮助临床医生扩展诊疗思路。