慢加急性肝衰竭防治的研究进展

张思越 甘建和

我国约有7 000万乙型肝炎病毒(HBV)感染者[1]，其中部分患者会出现自发的肝炎急性加重进而转为慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)。而发生ACLF后的患者通常会合并肝外器官衰竭，除肝移植外，肾上腺皮质激素、人工肝等治疗手段疗效都较为有限，因此ACLF患者90 d病死率可达60%～70%[2]。

一、诊断标准

ACLF这一概念自从首次被提出便存在着不同的定义及诊断标准。2006年中华医学会感染病学分会制定了我国首部《肝衰竭诊治指南》，并在2018年的修订版中定义ACLF的临床诊断标准为：在慢性肝病(chronic liver disease，CLD)基础上由各种诱因引起的肝及肝外器官衰竭，伴随迅速加深的黄疸(血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol/L)和出血表现(PTA≤40%或INR≥1.5)。并依据CLD的不同将ACLF分为3型，即在慢性非肝硬化基础上发生的A型，在代偿性肝硬化基础上发生的B型和在失代偿期肝硬化基础上发生的C型[3]。目前国外较为常用的ACLF诊断标准主要有以下三种：首先是亚太肝脏研究协会(APASL)在2009年首次公布，并在2019年更新的诊断标准：在先前诊断或未诊断的慢性肝病、肝硬化基础上出现的急性肝损伤，表现为黄疸(血清胆红素≥5 mg/dL)和出血倾向(INR≥1.5或PTA<40%)，并在4周内出现临床腹水和(或)肝性脑病，28 d病死率高[4]。其次是欧洲慢性肝功能衰竭研究协会(EASL-CLIF)在一项大规模多中心的前瞻性研究中使用的诊断标准，即：CLD患者(1)仅合并肾功能衰竭(SCr≥2 mg/dL)；(2)SCr在1.5～1.9 mg/dL之间和/或轻度至中度肝性脑病的肝脏、凝血、循环或呼吸单一衰竭；(3)SCr在1.5～1.9 mg/dL之间合并脑衰竭；(4)有两个或以上器官衰竭[5]。最后是北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)的诊断标准，即CLD基础上出现2个或2个以上器官衰竭的患者，根据West Haven标准定义为Ⅲ级或Ⅳ级肝性脑病、体循环休克(平均动脉压<60 mmHg或充分液体复苏后仍需使用血管加压药)、需要机械通气，以及需要透析或其他形式的肾脏替代治疗[6]。可以发现亚洲地区所采用的诊断标准更加关注肝功能衰竭，而欧美地区则更关注器官衰竭。近期有一项研究对比了CLIF-C、APASL和NACSELD诊断标准对ACLF患者28和90 d预后的判断能力，发现CLIF-C的表现更好[7]。

二、危险因素

造成CLD急性加重的诱发因素有很多，例如嗜肝病毒感染(如HBV再激活，HBV合并HDV感染，HAV或HEV感染等)、肝脏局部缺血(如低血压、手术、创伤等)、药物引起的肝损伤、急性酒精性肝炎、消化道出血、重症感染、门静脉血栓形成等[8]。以上因素会对肝脏造成二次打击，导致严重的肝脏炎症和肝细胞大量坏死，从而导致ACLF的发生。然而，上述诱因在不同国家间的分布存在差异，在西方国家中，急性酒精性肝炎和重症感染为主要诱因；而在亚洲地区，嗜肝病毒感染则是诱发ACLF的主要因素。不过近几年情况也在发生变化，亚太肝脏研究协会慢加急性肝衰竭研究联盟(AARC)近5年的数据显示，相较于HBV感染，急性酒精性肝炎已经成为急性肝损伤的首要原因(49%)，药物性(包括处方药、草药及增补剂)肝损伤和自身免疫性肝病所造成的急性肝损伤也愈发常见；相反，嗜肝病毒感染所引起的急性肝损伤呈下降趋势[4]。而仍有约43.6%的ACLF患者在入院时无法追溯明确的诱因[5]。因此，一些尚未明确的诱因可能参与ACLF的发生，如肠道菌群易位、免疫紊乱、循环功能障碍等，不过这些还需进一步研究证实。

三、内科综合治疗

目前ACLF尚无特异性治疗方法，其诊治重点还在于加强监护、及时处理突发事件以及对于衰竭器官的支持治疗，并且对可能诱发ACLF危险因素的预防和处理也十分重要。在我国，对于占比较高的HBV再激活导致的ACLF患者，应尽早进行抗病毒治疗，在病情早期降低患者的HBV DNA载量是治疗的关键[9]。最近一项关于富马酸替诺福韦酯单药治疗与联合替比夫定治疗HBV相关ACLF的随机开放标签试验显示，虽然两种疗法均可有效降低HBV DNA载量且疗效上无明显差异，但联合疗法可以明显改善患者12周生存率，同时也减轻替诺福韦酯的肾毒性，并可降低急性肾损伤的发生率[10]。对于急性酒精性肝炎患者，如果病情严重且无禁忌证，应在病程早期给予肾上腺皮质激素以阻止病情加重。而对于药物引起的肝损伤患者，首先应停用所有可能损害肝功能的药物，并应用N-乙酰半胱氨酸治疗[3]。

(一)感染的防治 感染不但可以诱发ACLF，而且是ACLF患者较为常见的并发症[11]。肝功能衰竭患者由于其免疫功能异常和机体防御能力下降，容易继发感染。最近一项纳入全球多地区共1 302例ACLF患者的研究显示，社区获得性感染的发病率最高(53%)，高于院内感染(29%)；其中以自发性腹膜炎(SBP)最为常见(28%)；在亚洲地区，肺炎的发病率较高(26%)，在欧美地区则是泌尿系统感染的发病率更高(26%～28%)[12]。在肝功能衰竭的早期，由于机体免疫系统的紊乱、药物的干预以及原发病对感染症状的掩盖等作用因素，发热表现常常并不典型，这对感染的防治带来了挑战。目前ACLF并发感染诊断的金标准是病原学证据，但在临床工作中微生物培养的阳性率并不高，特别是症状不典型的患者容易漏诊，因此需要一些敏感的生物标志物作为补充。谭立明等[13]对降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)和D-二聚体(DD)三种生物标志物作为单一手段来预测ACLF患者并发感染进行了对比研究，结果发现，PCT的敏感性和特异性均最高(93.24%和90.00%)，三者ROC曲线下面积分别为0.897、0.775和0.715，因此PCT的单独诊断价值在三者中更高。但PCT作为单一手段来间接诊断感染的说服力仍欠佳，因此有学者认为应将多种感染的间接指标进行联合应用来识别ACLF患者的早期感染。其中被讨论较多的是PCT联合CRP[14]。此外还有研究报道，外周血中性粒细胞CD64、D-二聚体等生物标志物对细菌感染的早期预测有着提示意义[15]。对于病原学检出率更低的真菌感染，也需要一些早期生物标志物来进行补充。1,3-β-D葡聚糖试验(G试验)和半乳甘露聚糖试验(GM试验)是比较敏感的真菌感染的早期诊断方法[16]。此外还有一些研究表明，甘露聚糖抗原、烯醇化酶抗原、念珠菌热敏抗原、隐球菌荚膜多糖抗原、组织包浆抗原和D-阿拉伯糖醇对真菌感染的早期诊断也有一定的价值[17]。

合并感染的ACLF患者通常较未合并感染的患者预后更差，并且一旦发生感染往往难以控制，预防性用药也容易导致耐药菌的产生，因此ACLF患者的感染防治重点在于早期发现、早期治疗，同时注意避免医源性感染的发生。APASL对于ACLF的最新治疗建议中提到，一旦发现或怀疑患者存在感染征象，应立即单独或联合使用广谱抗菌药物，并完善病原学检测，及时调整抗菌药物方案[4]。最近也有关于ACLF患者合并SBP经验性治疗的研究报道，研究显示所有SBP患者都可受益于经验性抗生素治疗；在兼顾革兰阴性及阳性菌敏感性的条件下，美罗培南联合利奈唑胺这一组合的抗菌效果更强[18]。除了合理规范地使用抗生素进行治疗外，严格的血糖控制，适当的补充白蛋白，加强营养支持以及维护肠道功能等非抗生素措施也尤为重要[8]。

(二)免疫调节治疗 由免疫介导的肝功能损伤在ACLF的早期阶段中发挥着主要作用，而从肝功能衰竭出现到发展为肝功能不可逆损伤最低限的时期是ACLF治疗的关键阶段。在这大约2周的关键期间使用免疫调节治疗可能可以逆转肝功能损害。糖皮质激素(GC)是一种强有力的抗炎药物，在ACLF疾病早期应用，能够迅速抑制过度亢进的肝脏炎症反应和由此引发的全身炎症反应[19]。在使用核苷(酸)类似物的基础上联合应用GC，能够在阻断疾病的发展中起到重要作用[20]。虽然在我国的《肝衰竭诊疗指南》中并未对GC在ACLF治疗中的应用作明确推荐，但一些研究表明，在ACLF的早期应用GC能够减轻肝脏炎症、延缓肝细胞坏死，进而改善患者预后。Gao等[21]在最近发表的一项meta分析中报道，GC在HBV相关ACLF治疗中的应用能够有效降低患者血清胆红素水平，并且降低住院死亡率。该研究纳入了3项随机对照研究和5项队列研究，共涉及538例患者，但这些研究的GC用法用量有较大的异质性，例如从用量较大的100 mg/d甲强龙至较小的50 mg/d泼尼松，并且GC的停药标准和撤药策略也不尽相同。因此可以发现，虽然GC在ACLF治疗中可能起到积极的作用，但在使用方式上还缺乏统一意见。此外，最近的一些研究也对糖皮质激素在ACLF诊治中的应用给出了不同的看法。例如上海华山医院最近报道了一项跨越10年的回顾性队列研究，共纳入293例HBV相关ACLF患者，发现糖皮质激素并不能改善HBV相关ACLF患者的无移植生存率，并且有增加感染的风险[22]。综上，在早期ACLF患者的治疗过程中应用GC能够缓解症状、改善病情，但对于中远期生存率的影响还存在一些争议，同时对于GC种类、剂量、剂型等的选择和给药、撤药时机的把握还没有较为一致性的意见，因此还需要对GC在ACLF治疗中的作用进行更深入的研究来指导临床诊疗。

其他的免疫调节治疗手段还包括粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。一项随机对照试验结果显示，对于没有严重败血症、肝性脑病或多器官功能衰竭的非重症ACLF患者，G-CSF可以防止败血症的进展，并改善短期生存率[23]。并且G-CSF可以促进ACLF患者肝细胞再生，可能的作用机制是通过动员干细胞从骨髓游离到包括肝脏在内的外周组织，从而加速肝细胞的恢复[24]。但要将其作为常规治疗手段应用于临床，尚需大规模临床试验加以验证。

四、人工肝支持系统

人工肝装置通过体外循环方式可暂时替代部分肝脏功能，为肝脏细胞的再生及肝功能的恢复创造条件，也为肝移植赢得宝贵时间。人工肝一共有三大类：非生物型人工肝、生物型人工肝及混合型人工肝。最近的一项关于各类型人工肝脏支持系统在肝衰竭患者中应用的荟萃分析显示，人工肝可使ACLF患者的死亡率降低16%，并改善肝性脑病的症状[25]。生物型及混合型人工肝不仅具有解毒功能，还具备部分肝脏的合成功能，具有良好的发展前景，但目前多停留在临床试验阶段。

非生物型人工肝是目前技术最成熟，在临床中应用最广泛的人工肝脏系统，包括了最初被尝试用来治疗肝性脑病的血液透析(HD)技术，到随后发展而来的利用离子交换树脂来清除亲蛋白毒性物质的血浆灌流(PP)技术、利用活性炭吸附胆红素的特异性胆红素吸附技术、血浆置换(PE)技术和能够清除中分子毒性物质的血液滤过(HF)技术，此外还有结合各技术特点的联合治疗方式，如血液透析滤过和血浆置换联合血液透析滤过等。最近，Yang等[26]对应用PP+PE技术治疗HBV相关ACLF患者的疗效进行了研究，发现PP+PE治疗组的患者28和90 d生存率均高于标准治疗组，且在有两个及以上器官衰竭的患者中改善更加明显。

基于白蛋白透析技术的人工肝系统出现于上世纪90年代，即分子吸附再循环系统(MARS)，随后还出现了持续清蛋白净化系统(CAPS)、蛋白吸附再循环系统(PARS)和单次清蛋白通过透析(SPAD)等原理相近的技术。据报道，他们的疗效与安全性均与MARS接近，为ACLF的治疗提供了更多选择[27]。MARS一经开发便得到了广泛的临床应用。与传统的人工肝技术相比，MARS能够模拟正常肝脏清除毒性物质的机制，且生物相容性较高。在最初的几年里，一些体外实验和动物实验以及临床研究表明，MARS能够有效清除各种亲蛋白及水溶性代谢物[28]。最近发表的一项关于MARS治疗ACLF的研究表明，与标准治疗组相比，MARS组的7 d和14 d的死亡率明显降低，但21 d和28 d无移植生存率无明显差异[29]。此外，在2016年发表的荟萃分析结果也支持MARS对ACLF治疗的积极作用[30]。但该研究同样也纳入了许多其他人工肝技术，因此研究的一致性较低。同时对于ACLF的定义也存在着分歧，此外MARS的治疗费用也较高，因此将MARS作为ACLF治疗的常规手段还需要更有力的证据支持。

五、肝移植

对其他治疗方式反应较差的患者，肝移植可能是唯一有效的治疗选择，在HBV再激活的患者中，肝移植的存活率可高达90%[31]。但是由于ACLF病情进展较为迅速，对于起病时病情较重，肝脏自我修复能力较差的患者应尽早考虑进行肝移植[4]。随着移植技术的发展，肝移植的适应证也被不断放宽，以往的一些绝对禁忌证也变为了相对禁忌证。目前认为当患者合并难以控制的感染、难以根治的肝外恶性肿瘤、重要器官衰竭、难以戒除的酗酒、人类免疫缺陷病毒感染和难以控制的精神疾病等是施行肝移植的绝对禁忌证，但对于一些有经验的移植中心来讲，肾脏替代治疗和机械通气等器官支持并不是肝移植的禁忌[24]。虽然肝移植手术越来越成熟，但还面临的主要问题是供体短缺，因此活体肝移植成为目前肝移植的研究热点之一。最近Yadav等[32]在一项纳入218例ACLF患者的回顾性研究中发现，未接受肝移植的各等级ACLF患者90 d生存率分别为71.5%、22.3%和5.9%，而接受活体肝移植的ACLF患者1年生存率分别为92.9%、85.4%和75.6%。移植术后并发症中发生率较高的为败血症(41.0%)、急性细胞排斥反应(14.5%)和巨细胞病毒感染(13.7%)。活体肝移植理论上可以提供无限的供体，但由于技术难度大、适应范围较窄和供体安全问题难以大量开展。有报道称，术后出现并发症的供体约占40%，最常见的为胆漏和感染，并且供体的死亡率约为0.5%～1.0%[33]。关于ACLF患者肝移植预后情况的研究一直相对较少，总体而言移植前ACLF的等级越高、MELD评分越低，患者术后生存率越低[34]。Sundaram等[35]研究发现，在移植前将患者的ACLF等级从3提高到0～2可以改善患者移植后生存率。

六、COVID-19与ACLF

2019年12月开始，新冠肺炎(COVID-19)疫情全球大流行，严重威胁人类生命健康安全，尤其是老年及患有基础疾病的人群。有研究报道，COVID-19合并CLD的病情进展较无CLD的患者更快，并且重症的COVID-19可能导致CLD发生ACLF[36,37]。但Bajaj等[38]发表的北美多中心研究发现，肝硬化合并COVID-19的患者相较单纯COVID-19感染患者死亡率更高，但与未感染COVID-19的肝硬化患者死亡率接近，同时并未发现合并COVID-19的肝硬化患者有更高的ACLF发生率。因此，冠状病毒对肝衰竭患者的影响还有待进一步观察。

七、总结

随着研究的深入，我们对ACLF的认识较以往有了很大进步，但ACLF仍然是一种病死率较高的疾病。在我国，HBV再激活是引起ACLF的重要原因，但随着社会发展以及居民生活习惯的改变，ACLF的诱因也在发生改变。目前对于ACLF的内科治疗尚缺乏特异性高的药物和手段，还应强调早期发现、早期治疗，积极处理原发病以及防治并发症。有条件者可进行人工肝治疗，目前以MARS为代表的基于白蛋白透析的人工肝技术生物相容性高，可以有效清除毒素，改善ACLF患者病情，也为肝移植及移植后恢复创造条件。