高尿酸血症相关脑血管病的研究进展

陆皓璇，马笑笑，娄昕

在人类和某些灵长类动物的进化过程中，由于尿酸氧化酶基因突变导致尿酸无法被代谢为可溶性的尿素囊，因此尿酸是人类嘌呤的代谢终产物，并且人类尿酸水平比其他的哺乳类动物高。血清尿酸水平受到环境和遗传等多种因素的影响。外源性摄入果糖、高嘌呤食物等或内源性代谢活跃会增加尿酸的生成，而尿酸在肠道或肾脏的转运障碍会引起其排泄受阻，尿酸生成过多和（或）尿酸排泄减少会导致高尿酸血症[1]。正常饮食状态下，不同时间两次检测空腹血尿酸水平，男性＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性＞360 μmol/L（6 mg/dL）时称为高尿酸血症。

随着生活方式和饮食习惯的改变，高尿酸血症的患病率在全世界范围内逐年增加。据研究统计，2015-2016年美国高尿酸血症的患病率为男性20.2%，女性20.0%[2]。《2017年中国痛风现状报告白皮书》显示，我国高尿酸血症患者人数已高达1.7亿。相关研究表明高血尿酸水平与血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化及心血管事件密切相关，同时也有研究表明高尿酸血症是脑血管疾病发生的危险因素[3-4]。高尿酸血症与脑血管疾病发生发展的相关机制尚不明确，本文就两者的关系以及相关机制的研究进展进行综述，并总结尿酸相关的临床治疗与脑血管病的联系。

1 高尿酸血症与卒中

1.1 尿酸与卒中的关系 早期的研究发现高尿酸血症是卒中的预测因子，但高尿酸血症与卒中之间的关系存在争议。一项系统性评价和荟萃分析纳入了15项前瞻性队列研究，随访最终结局包括22 571例卒中患者和1 042 358例非卒中患者，分析结果显示高尿酸血症与卒中发生风险呈正相关[5]。Bos等[6]随访研究发现尿酸是心肌梗死与卒中的重要危险因素，并且在校正其他血管危险因素后尿酸仍然是心脑血管事件发生的危险因素。Tu等[3]随访3243例无合并症（高血压、糖尿病、心血管疾病、高脂血症、肥胖及慢性肾病等）的中国老年人（2009-2013年），结果显示无合并症的无症状高尿酸血症患者缺血性卒中或出血性卒中的发生率显著高于正常血尿酸者，且在高尿酸血症者及正常血尿酸者中男性和女性卒中的发生率无显著差异。此外，一项与剂量相关的前瞻性荟萃分析表明血清尿酸水平升高对男性和女性发生卒中的影响大致相同，血清尿酸水平每增加1 mg/L，男性卒中风险增加10%，女性卒中风险增加11%[4]。然而，Zhang等[7]研究发现，血清尿酸水平与卒中的发生没有显著的联系。同时，Jiménez等[8]在一组女性病例对照研究中发现，血尿酸水平不是卒中的独立危险因素。血清尿酸作为一种抗氧化剂，在神经退行性疾病中起到神经保护作用，但是血清尿酸水平升高能够激活炎症反应，具有氧化作用。尿酸与卒中相关研究的结论不一致，但目前越来越多的研究表明血清尿酸水平升高增加了正常人发生卒中的风险[5，9-10]，而不是发挥神经保护作用。

Weir等[11]对3731例急性卒中患者的随访发现，较高的血清尿酸水平是卒中患者不良预后的独立影响因素，同时也增加了患者未来血管事件的发生率。然而，一项回顾性研究发现高尿酸水平对急性卒中患者起保护作用，能降低其早期神经功能恶化的风险[12]。另外一项纳入8131例急性卒中患者的系统性评价和荟萃分析结果表明，预后良好的患者血清尿酸水平高于预后不良患者，血清尿酸对急性卒中患者的神经功能转归具有保护作用[13]。早期的研究表明血清尿酸水平升高与卒中患者预后不良相关，然而近期更多的研究表明尿酸可通过抗氧化等多种机制改善卒中患者的预后，未来需要更多的临床及基础研究进一步明确尿酸与卒中预后的关系及潜在机制。

1.2 机制探索 目前越来越多的学者深入研究尿酸与卒中的潜在机制，但其相关的机制尚不明确，现将研究发现的机制总结归纳如下。

尿酸促进卒中的可能机制有：①尿酸盐沉积于血管壁，通过Toll样受体识别，激活含pyrin结构域NOD样受体家族3（NALP3）炎症小体，从而促进IL-1β的合成，促进血管炎症反应。②可溶性尿酸可以介导自由基产生，并起到助氧化剂作用，从而导致血管炎症反应[14]。③黄嘌呤氧化酶产生氧化应激作用，其与内皮细胞结合使NO失活，从而导致血管损伤；通过血管的炎症及损伤导致动脉粥样硬化，从而促进卒中的发生与发展。④高尿酸血症患者的合并症主要有肥胖、慢性肾病、高血压、糖尿病、心脏病等，可能通过其他合并症促进卒中的发生及带来不良预后；Chaudhary等[15]研究发现严重的高血压可能是高尿酸血症和卒中的中间途径；但在一项配对研究中，校正高血压等心血管因素后高血尿酸水平与卒中发生风险的关系无统计学差异[8]。

尿酸与卒中呈负相关的可能机制有：①尿酸的抗氧化性保护大脑免受脑缺血影响，因此降低卒中发生风险。②尿酸可通过减少梗死面积、保护血脑屏障完整性和改善神经功能状况，从而改善缺血性卒中的预后。③尿酸通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路以及调节脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）等神经营养因子的表达发挥抗氧化和神经保护作用，从而减少脑部缺血再灌注的氧化应激[16]。④缺血性卒中后，尿酸治疗可上调Krüppel样转录因子2（KLF2），减少血管内皮生长因子A（VEGF-A）的表达，从而保护脑内皮细胞功能[17]。

2 高尿酸血症与脑小血管病

2.1 尿酸与脑小血管病的关系 脑小血管病是指由各种因素影响脑实质内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的临床、影像、病理综合征。目前脑小血管病约占所有缺血性卒中病因的1/5，同时是引发痴呆的第二常见病因。脑小血管病的神经影像学特征包括近期小的皮质下梗死、血管源性腔隙、白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。

高尿酸血症促进血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化，作为心脑血管疾病的独立危险因素已广泛被认知。近期尿酸在脑小血管方面的研究逐渐被关注，相关研究表明血清尿酸水平升高会增加脑小血管病的发生风险，引起认知功能下降。Crosta等[18]研究表明血尿酸水平与腔隙性脑梗死呈正相关，并提出血尿酸水平可能是预防脑微梗死的潜在靶点。Shih等[19]研究发现高尿酸血症与老年男性严重的深部脑白质高信号呈正相关；Schretlen等[20]研究表明尿酸水平处于正常范围高值时也会增加其脑部缺血负荷，在影像上表现为脑白质高信号体积的增加。Vannorsdall等[21]研究发现血清尿酸水平升高者存在脑白质高信号，并通过脑白质高信号这种脑部缺血性改变导致其出现认知功能障碍。Yang等[22]研究表明较高的血清尿酸水平是扩大血管周围间隙的独立危险因素。Jeong等[23]研究发现高血清尿酸水平与男性脑微出血的高患病率相关。Verhaaren等[24]研究表明高尿酸血症与白质萎缩和认知功能下降有关。小血管疾病在脑血管疾病中具有重要作用，会引起认知功能下降、步态及平衡障碍等，高尿酸相关脑小血管病的影像学评估主要依靠脑实质的改变，未来需要更多的影像学研究直接观测脑小血管功能及结构的异常，进一步探索高尿酸血症与脑小血管病的病理机制。

2.2 机制探索 高尿酸血症促进脑小血管病的可能机制有：①尿酸的促氧化和促炎特性使小动脉损伤，从而导致小动脉粥样硬化。②高尿酸血症通过损伤血管引起脑组织的慢性缺血，促进其发生脱髓鞘改变，因此出现白质高信号。③小血管壁的通透性增加和血脑屏障的破坏会导致血管周围间隙的扩大，高尿酸血症可促进尿酸盐沉积于小血管壁，直接造成血管内皮的损伤及血脑屏障的破坏，也可通过黄嘌呤氧化酶使NO失活，从而导致血管内皮功能障碍，而微血管壁的结构变化和微血管内皮细胞的障碍可导致组织液渗漏，引流受阻，从而促进血管周围间隙的扩大[25]。④微出血根据其主要病理类型分为高血压相关微血管病和脑淀粉样血管病，血清尿酸通过促进高血压的发生发展，从而导致了脑部微出血改变[26]。

3 尿酸相关临床治疗与脑血管病的关系

降尿酸治疗的药物包括：①黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌呤醇和非布司他；②促进尿酸排泄的药物：苯溴马隆；③重组尿酸氧化酶。高尿酸血症与脑血管病密切相关，高尿酸血症与脑血管病发生风险及预后的关系不确定。高尿酸血症者是否需要进行早期干预，发生脑血管病的患者是否需要调整血清尿酸水平等问题存在争议。Singh等[27]的研究发现老年人早期使用别嘌呤醇可降低卒中发生风险，特别是缺血性卒中，其中的一个机制是别嘌呤醇可以降低血清尿酸水平。Akkineni等[28]的研究发现用别嘌呤醇治疗无症状高尿酸血症，降低了血管事件的发生率。高尿酸血症可通过动脉粥样硬化引起脑血管病的发生，然而Tanaka等[29]的研究发现无症状高尿酸血症者使用非布司他治疗后并不能延缓颈动脉粥样硬化的进展。高尿酸血症是心脑血管事件发生的危险因素，但是目前关于无症状高尿酸血症者是否需要早期治疗的研究较少，且结论不一致，没有充分的证据表明降低无症状高尿酸血症者的血清尿酸浓度可有效预防血管事件的发生。

在脑血管病的进展方面，Amaro等[30]的研究结果表明尿酸治疗可预防急性卒中患者的早期进展。在脑血管病的预后方面，相关的研究发现急性卒中患者进行尿酸治疗可减少梗死进展，同时可改善高血糖患者的预后[31]。另外有研究发现在阿替普酶溶栓治疗的急性缺血性卒中女性患者中，尿酸治疗可延缓其梗死进展[32]。Chamorro等[33]的临床试验发现接受静脉溶栓后再取栓的卒中患者进行尿酸治疗是安全的，同时可以改善卒中的预后。然而，一项随机、双盲的2b/3期临床试验表明，与安慰剂治疗相比，在溶栓治疗中加入尿酸治疗并不能增加卒中患者良好预后的比例[34]。尿酸作为一种内源性抗氧化剂，具有神经保护作用，多项临床试验结果表明急性卒中患者尿酸治疗可延缓患者梗死进展及改善其预后，但也有研究表明尿酸治疗不能改善卒中患者的预后，因此还需要更多的临床试验来探索卒中患者尿酸治疗的作用。

综上所述，高尿酸血症与卒中、脑小血管病等脑血管病密切相关，大部分的研究表明尿酸升高增加了脑血管病的发生风险。在临床治疗方面，高尿酸血症是否需要早期干预，以及尿酸治疗对脑血管病患者的疾病发展与预后是否有益，还需要大样本的临床随机对照试验进一步探索研究。

【点睛】高尿酸血症与卒中发生及预后相关研究的结论存在争议，更多的研究倾向高尿酸血症增加了卒中发生风险，而在卒中患者预后方面，近期研究表明尿酸水平的升高可改善其预后，主要得益于尿酸的抗氧化及神经保护作用等。