1例颅内动脉支架内亚急性血栓反复形成的思考

王小雅，吴宇伦，坚雅婷，李涛，赵莉莉，陆家梁，路子微，党美娟，李也，张益恒，王何莹，张磊，张桂莲

颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中常见病因，支架植入是症状性颅内动脉重度狭窄的治疗方法之一[1-2]，围手术期亚急性支架内血栓形成的发生率约4.07%[3]，但反复亚急性支架内血栓形成罕见。Miyakoshi等[4]报道了一例颈动脉支架术后反复亚急性血栓的处理，由于颅内动脉结构的特殊性，其支架内反复亚急性血栓形成如何处理目前无指南推荐，也未见报道。本文拟报道一例颅内动脉支架术后反复亚急性支架内血栓的诊疗过程，以资临床借鉴。

1 病例介绍

患者男性，49岁，以“右侧肢体无力12 d”入院，12 d前突发右侧肢体无力，右上肢无法高举过头，不能持物，右下肢行走拖曳，无头痛、言语障碍、肢体麻木等症状。外院头颅CT提示多发性脑梗死，给予双联抗血小板治疗后，症状改善不明显。既往3年前发现高血压，规律服用降压药物，血压控制可；个人史、婚育史、家族史无特殊。

入院查体：体温36.2 ℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分，血压144/87 mm Hg。右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，右上肢肌力近端3级，远端1级，右下肢肌力4级，右上肢肌张力增高，右侧Hoffmann征阳性，余查体未见明显异常，NIHSS评分5分。

入院诊断：

急性脑梗死（左侧颈内动脉系统）

高血压3级（极高危）

入院后查血尿便常规、凝血功能、生化指标、易栓症筛查、心电图、心脏彩超、TCD发泡试验均未见明显异常。入院后DWI提示左侧侧脑室旁斑片状混杂信号病灶；MRA提示左侧大脑中动脉M1段管腔闭塞可能；HR-MRI CUBE序列提示左侧大脑中动脉M1闭塞段管壁局部偏心增厚，部分呈高信号改变，不除外斑块内出血；DSA提示左侧大脑中动脉M1段重度狭窄，狭窄率约80%，且狭窄部位不规则（图1A～D）。

给予双联抗血小板、控制血压、血脂治疗1周，于病程第19天拟在全身麻醉、全身肝素化（70 U/kg）下行左侧大脑中动脉M1段狭窄球囊扩张及支架成形术。术前常规肌注鲁米钠注射液，入手术室时患者精神紧张，心率103次/分，血压161/107 mm Hg，给予面罩吸氧后突然出现呼吸急促、全身大汗、面色苍白，心率150次/分，血压75/50 mm Hg，血糖8 mmol/L。立即予鼻导管吸氧，轻度镇静治疗、心理安慰。患者情绪逐渐平稳，20 min后心率88次/分，血压112/69 mm Hg，氧饱和度99%。遂按原计划顺利完成了全身麻醉下手术，术后左侧大脑中动脉血流为mTICI 3级，残余狭窄率约30%（图1E），术后即刻头颅CT未见出血，右上肢肌力近端4级、远端3级，下肢4级。继续给予患者常规双联抗血小板治疗，术后第2天血栓弹力图提示花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率16%，ADP抑制率26.3%，ADP最大振幅（maximal amplitude of ADP，MAADP）为65.4 mm，提示存在血小板高反应性。基因检测提示氯吡格雷中代谢，CYP2C19*2位点为杂合突变型（GA），遂将氯吡格雷更换为西洛他唑100 mg，2次/日，继续每日口服阿司匹林100 mg。

图1 患者术前及术后即刻DSA影像

术后第4天，患者用力大便后右侧肢体无力加重，右上肢肌力近端减为2级，远端减为2级，右下肢减为2级，约半小时后缓解，40 min后再次加重。急查头颅CT未见出血，DWI病灶变化不明显，病情加重后约5 h进行动脉溶栓，rt-PA 15 mg分3次血栓内注射，前向血流再次恢复至mTICI 3级（图2）。术后即刻上肢肌力恢复至近端4级、远端3级，下肢4级，增加阿司匹林用量为200 mg，持续静脉泵入替罗非班0.35 mg/h共24 h。停替罗非班4 h（即动脉溶栓后28 h）时患者突然大汗后病情再次加重，右上肢肌力近端又减为2级，远端减为1级，右下肢减为2级。再次急查头颅CT未见出血，DWI病灶变化不明显，MRA示左侧大脑中动脉再次闭塞（图3A～C）。参考房颤患者卒中风险评估量表（CHA2DS2-VASc）和抗凝治疗出血风险评估量表（HAS-BLED）评估患者缺血和出血风险后，继续给予阿司匹林200 mg/d，西洛他唑100 mg 2次/日，将替罗非班调整为0.35 mg/h持续泵入72 h，并加用磺达甘葵钠2.5 mg/d，皮下注射，抗凝治疗1周，普罗布考0.5 g 2次/日，辅以氟哌噻吨美利曲辛抗焦虑治疗，保持血压控制在约140/90 mm Hg。次日患者右上肢近端肌力3级，远端肌力2级，下肢肌力4级。之后病情稳定，溶栓后第3天TCD监测左侧大脑中动脉远端流速增快，第8天查头颅MRA示左侧大脑中动脉再通（图3D～F）。

最终诊断：

亚急性颅内动脉支架内血栓形成

溶栓后第10天患者出院，出院时右上肢肌张力较高，右上肢肌力3级，右下肢肌力4级，NIHSS评分3分。继续给予阿司匹林100 mg/d，西洛他唑100 mg 2次/日，利伐沙班2.5 mg 2次/日，阿托伐他汀20 mg/d，普罗布考0.5 mg 2次/日，及抗焦虑治疗。出院后随访5个月病情未再加重。

图2 首次支架内血栓形成后不同时期影像

图3 第二次支架内血栓形成后不同时期影像

2 讨论

本例患者系大动脉粥样硬化型亚急性脑梗死，手术指征明确，左侧大脑中动脉M1段支架植入术后第4天病情加重、支架部位动脉再闭塞，经动脉溶栓后血管再通，症状减轻；溶栓后28 h症状再发，头颅MRA示原M1段再闭塞，因此，该病例诊断为反复支架内血栓形成。

支架内血栓形成是支架植入术后的并发症之一，死亡率为5%～45%，复发率为15%～20%[5]。根据支架内血栓发生时间可分为急性（术后24 h内），亚急性（术后1～30 d内），晚期（术后30 d～1年），极晚期（术后1年以上）。球囊扩张对斑块的损伤、内皮下物质暴露及异物支架均可诱发自身凝血系统激活；斑块不稳定、抗血小板药物治疗不充分、病变过长、支架过长、金属覆盖率高、残余狭窄重及支架贴壁不良等都可增加支架内血栓形成风险，其中抗血小板药物抵抗是支架内血栓形成的独立危险因素，尤其在氯吡格雷抵抗时，支架内血栓形成风险可增加15倍[3]。分析本病例反复支架内血栓形成的原因可能有三个方面：抗血小板药物抵抗；病变处为不稳定斑块；围手术期情绪过度紧张，阿司匹林和氯吡格雷是神经介入治疗中最常用的抗血小板药，用药后未达到理想效果称为抗血小板药物抵抗[6]。研究发现，23%的患者对阿司匹林抵抗，27%的患者对氯吡格雷抵抗[7]，出现阿司匹林或氯吡格雷抵抗时，如何调整药物尚无指南推荐。该患者血栓弹力图虽然提示阿司匹林抑制率不足，结合文献提示阿司匹林抵抗与冠脉支架内血栓事件无相关性，故未对阿司匹林进行调整。该患者氯吡格雷基因检测及血栓弹力图均示氯吡格雷对血小板抑制率不足，因此，氯吡格雷抵抗可能在病情反复发作中发挥主要作用。对氯吡格雷抵抗者，可加大氯吡格雷用量，或换用普拉格雷、替格瑞洛、西洛他唑。一项针对外周动脉硬化狭窄的国际随机对照研究显示，利伐沙班2.5 mg，2次/日，联合阿司匹林预防心脑血管事件的效果明显优于单用阿司匹林，且未增加重要器官出血风险[8]。故本例患者在发生支架内血栓后，在继续抗血小板治疗基础上加用了抗凝治疗。另外，该患者大脑中动脉HR-MRI CUBE T1序列提示斑块内出血，这种不稳定斑块可引起斑块迅速增大、管腔狭窄，也可致使斑块内致栓物质暴露，引起血小板活化，形成原位血栓。存在不稳定斑块时，缺血性事件风险可增加约6倍[9]。他汀类药物可降低斑块内炎症反应，对斑块内出血有一定治疗作用。因此，针对该患者反复发生的支架内血栓，采取了强化他汀治疗。

另外，研究发现情绪可引起体内出血及凝血相关物质的变化[10]。焦虑可引起交感神经兴奋，导致血管收缩，血管内液体渗入组织间隙，使血黏度升高；同时，焦虑可使循环内凝血Ⅷ因子、纤维蛋白原水平升高，增强血小板聚集能力，促进血栓形成[10]。因此，本病例在第二次术后，加用了抗焦虑治疗，用药后患者情绪平稳。

综上所述，该案例提示围手术期管理中，不但要关注抗血小板药物的剂量、疗程，还应关注抗血小板治疗的反应性，对氯吡格雷抵抗的患者，西洛他唑是联合用药的可选方案；对双联抗血小板治疗反应差的患者，术后可适当延长替罗非班的用药时间；当三联抗血小板治疗无效时，在充分评估缺血和出血风险的前提下，可短期联合抗凝治疗。同时，应考虑患者的情绪、斑块的性质对预后也有一定影响，应给予相应的对症治疗。