肺部靶区占比对非小细胞肺癌计划中肺剂量体积的影响

杨涛，张丹丹，胡强，金晓峰，王楚云，王艺璇

1.鄂东医疗集团黄石市中心医院放疗中心，湖北黄石 435000；2.中山大学肿瘤防治中心（华南肿瘤学国家实验室/肿瘤医学协同创新中心）放疗科，广东广州 510060

前言

肺癌是目前临床上最常见的恶性肿瘤，具有很高的发病率及死亡率［1-2］，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占85%以上，且大部分患者就诊时已属晚期［3］。放射治疗是NSCLC 重要的局部治疗手段之一，对部分不宜手术的肺癌患者，放射治疗是有效且较为安全的治疗方法［4-6］。但放疗后可能会出现一些放射性肺损伤（Radiation-Induced Lung Injury,RILI），主要表现为放射性肺炎（Radiation Pneumonitis,RP）。如何控制和减少放射性肺炎的发生是NSCLC放疗极其重要的工作［7-10］。近年来，有研究提示适当降低靶区的剂量分布均匀性有助于降低肺部V20、V5［11-12］。而肺部V20、V5是评估患者放射性肺损伤发生的重要指标［13-14］。又有研究指出肿瘤体积大小是影响NSCLC 放疗预后的重要因素［15-18］。本文结合降低靶区均匀性改善肺部剂量的手段及靶区大小影响放疗预后的研究，数据分析靶区大小是否能够影响降低靶区均匀性改善肺部剂量手段的适用性。因此，本研究将通过分析真实的NSCLC 患者VMAT 肿瘤体积大小对肺剂量学参数的影响，提出两个参考指标，以期能为临床工作提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以2017年1月～11月在中山大学附属肿瘤防治中心行容积调强（VMAT）放疗的NSCLC 患者为研究对象。纳入标准：①经明确病理确诊的NSCLC患者；②同一教授组勾画靶区且同一物理师制作计划；③包括肿瘤区和亚临床病灶。共32 例NSCLC 病例符合条件入组，年龄41～71 岁，男性28 例、女性4 例，中位年龄59岁；肺部体积1 814.6～4 785.0 cm3，平均体积3137.4 cm3；临床分期II 期9 例，III 期19 例，IV 期4例；原发肿瘤体积≤300 cm3和≥300 cm3各16例。

1.2 计划优化

选用医科达Monaco5.1治疗计划系统进行靶区的勾画与设计，治疗机选择医科达Synergy直线加速器。肿瘤体积（GTV）为自由呼吸CT图像上所见的原发病灶及转移淋巴结；临床靶区（CTV）为亚临床病灶范围，在GTV的基础上外放3～10 mm；考虑肿瘤运动及治疗摆位误差，分别将GTV和CTV外扩3 mm，从而得到最终的计划靶区（PTV），分别命名为PTV1和PTV2。所有患者均采用6 MV-X线VMAT 360°全弧治疗，计算网格和控制点分别设定为3 mm和150个。PTV1、PTV2处方剂量分别为50.83 Gy（2.99 Gy/次，共17 次）和44.2 Gy（2.6 Gy/次，共17次）。将原来计划设定为A组，靶区高量限制条件为56 Gy；改变A组计划靶区中全局高量限制条件为60 Gy，取消靶区高剂量罚分，其他条件不变，进行优化获得B组。VMAT计划的相关参数设置如表1所示，身体内分别限制PTV2 外环3 mm 内4420 cGy、外环9 mm内3000 cGy的剂量分布以及外环21 mm内的高点不超过4420 cGy。根据ICRU 83号报告及实践指南［19］，要求95%以上PTV达到处方剂量，危及器官限量如下：脊髓接受最大点剂量（Dmax）≤45 Gy，食管V50＜50%，心脏V40＜30%，V30＜40%，双肺V20＜30%。

表1 初始优化参数设置Table 1 Objective settings for the initial optimization

1.3 计划评估

通过剂量-体积直方图（DVH）对A、B 两组计划的靶区和危及器官受量进行统计分析。统计的参数包括：靶区的平均剂量（Dmean）和均匀性指数（Homogeneity Index, HI）, 靶区的适形度指数（Conformity Index, CI）及两组计划的脊髓Dmax，食管D1cc的剂量，心脏V40、V30体积，双肺的V20、V5等参数。同时统计胸部受照部分的靶区体积，肺内的靶区体积，分别计算出肺体积与其的比值，分别为肺体积与胸部受照射部分靶区体积之比LTR（The Ratio of the Lung Volume to the PTV Volume）和肺体积与肺内靶区体积之比LTOR（The Ratio of the Lung Volume to the Volume that PTV Overlap Lung）。相关公式如下：

其中，TV 是靶区体积，VRI是95%处方剂量包括的全部体积，TVRI是覆盖95%处方剂量的靶区体积；D2、D98分别指靶区2%和98%体积的剂量，Dp为处方剂量，CI 越趋近1 表示靶区剂量适形性越好；HI 越趋近0则表示靶区剂量均匀性越好；VLung为肺体积，VPTV是靶区体积，VPIVoverlap为肺内靶区体积。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对各项数据进行统计学分析。满足正态分布的计量资料用均数±标准差表示，采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区剂量分布

两组计划均能很好地满足临床覆盖要求，A、B两组计划间的PTV1 的CI、HI 差异均有统计学意义（P＜0.05）；PTV2 的CI 几乎一致，差异没有统计学意义（P＞0.05），但PTV2 的HI 差异较为明显，有统计学意义（P＜0.05）。B 组计划PTV1、PTV2 的HI 均要差于A 组（P＜0.05）；B 组计划PTV1、PTV2 的Dmean均优于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2；图1显示B组计划的靶区Dmean要高于A组计划。

图1 A组（a、b、c）和B组（d、e、f）的等剂量线分布Figure 1 Isodose distributions of groups A(a,b,c)and B(d,e,f)

表2 两组计划的靶区剂量学参数对比Table 2 Comparison of dosimetric parameters of target areas between two groups

2.2 危及器官剂量参数比较

图2为两组计划靶区和危及器官的DVH 对比图，显示两组计划均能很好地满足RTOG危及器官限量标准，其中B组计划肺V5、V20相较A 组计划分别平均降低1.02%、1.34%，差异有统计学意义（P＜0.05）；而其他危及器官的剂量学参数两组比较均没有统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 A组和B组危及器官的剂量学参数对比Table 3 Comparison of dosimetric parameters of organs-at-risk between groups A and B

图2 A组和B组计划的PTV1、PTV2、肺、心脏、食管、脊髓的剂量体积图Figure 2 Dose-volume histogram of PTV1,PTV2,lungs,heart,esophagus,spinal cord in groups A and B

2.3 靶区体积的影响

将患者肺部体积与胸部PTV1、PTV2 及肺内PTV1 和PTV2 的体积之比LTR1、LTR2、LTOR1 及LTOR2作为X轴；对应的B组计划肺部剂量V20、V5与A 组计划的比值，设为Y 轴；使用Origin9.1 软件做出散点图如图3所示，肺部V5、V20的相对值随着LTR 和LTOR 值的增加呈现一致下降的趋势；图3a、图3b 中当肺体积与靶区PTV1、PTV2 的体积比值LTR1 和LTR2 分别高于数值11、6 时，B 组V20相对A 组随着LTR 变化呈一致性下降；而当肿瘤体积比低于11和6时，肺V5、肺V5、V20相对比值随LTR 变化呈不规律变化；肺体积与肺内靶区的比值LTOR，见图3c、图3d。当LTOR1 小于30，LTOR2 小于19 时，降低患者的肺部V5、V20的效应不明确，而大于这两个值时则能收到较好的肺部剂量改善（V20B组/V20A组＜1且V5B组/V5A组＜1）。

图3 A、B两组计划肺部V20、V5剂量变化与肺内靶区占比的关系图Figure 3 Relationships between the intergroup differences in lung V20 and V5 and the proportions of intrapulmonary target areas

3 讨论

Zhang 等［16］采用仿真人体模型研究了肿瘤大小和部位对肺癌正常肺剂量学参数的影响，发现肿瘤大小和部位对正常肺剂量参数有显著影响（P＜0.05），随着肿瘤直径的增大，肺的剂量和剂量-体积参数增加且右肺中叶肿瘤位置的肿瘤更难达到目标约束。Lei等［15］在2017年研究中发现LTR 值在NSCLC 的放疗中是非常值得关注的一个指数，能够有效为肺癌的临床放射治疗提供帮助。因此，靶区均匀性因素和肿瘤体积因素都是制约NSCLC患者放射治疗肺部受照剂量的重要因素，但二者相关的文献较少，有必要对此进行研究。

本研究采用临床实际32 例VMAT 计划，所有计划靶区均包含PTV1 和PTV2，发现适当降低靶区的均匀性指数，能够较为有效地降低NSCLC 患者的肺部照射剂量，这与Miao 等［11］研究结果一致。但是Miao等［11］研究仅仅是针对单一靶区和单一剂量的探讨，忽略了在实际治疗过程中存在亚临床计划靶区，或存在患者肿瘤体积大小不一的情况。

本研究通过对32 例NSCLC 患者的两组不同技术下的对比，发现两组治疗计划都能很好地满足临床所需要的靶区覆盖要求。B 组计划靶区PTV1、PTV2的均匀性HI与A 组差异较为明显，有统计学意义（P＜0.05）。采取降低靶区均匀性的手段，确实降低了大部分患者的肺部V20、V5剂量，提升了肿瘤区的平均剂量，但仍然有少部分患者即使改变了靶区的均匀性，肺部剂量也没有明显改善，甚至变得更差。分析原因，在PTV 中不仅包含了肺内靶区，也包含了因肺部肿瘤进展而侵犯到胸部纵隔的区域，而这一区域的剂量分布也会带来肺部剂量的变化，单一指标评价不能有效解释这一现象，因此需要同时考虑LTOR和LTR两个指标。

当LTOR 或者LTR 值较大时，说明肿瘤相对肺部体积较小，正常肺体积较大，靶区均匀性降低对肺剂量带来的贡献要强于肿瘤区平均剂量上升带来的负面效应。而当LTOR 或LTR 值较小时，说明肿瘤相对肺部体积较大，正常肺体积较小，靶区均匀性降低对肺剂量带来的贡献要低于肿瘤区平均剂量上升带来的负面效应。Zhang等［16］和Vinogradskiy等［20］研究发现肿瘤所在位置也可能会影响肺部剂量的约束，而肿瘤占比较大时，这种影响或许更加明显。从本研究的结果可以看出肿瘤体积和交叠部分体积都相对肺体积较小时，适当降低靶区的均匀性指数，能够较为有效地降低患者的肺部V5、V20。而肿瘤体积或交叠部分体积相对肺体积较大时，存在不确定性因素，采取降低靶区均匀性的技术时，需要慎重考虑。受限于本随机抽样研究病例数较少和临床处方剂量的单一性，临床实际推广应用建议考虑不同处方剂量的影响，采用本研究方法增加病例数，深入分析当采用降低肺部靶区的均匀性指数来减少肺照射剂量策略时的LTR 或LTOR 指标临界值，为临床NSCLC 患者的计划设计提供有效的理论数据支持。

4 结论

综上所述，本文结合降低靶区均匀性改善肺部剂量的策略，通过实际NSCLC 患者的两组VMAT 数据对比评估靶区大小是否能够影响该策略的适用性，且提出两个参考指标LTR 和LTOR，建议当LTR和LTOR 高于特定临界值时可采用降低靶区均匀性的策略改善患者肺部V5、V20剂量，从而减少放射性肺炎的发生率。