基于“筋柔骨正”理论探讨补肾活血法治疗膝骨关节炎*

周沁心 ，陈继鑫 ，牛朴钰 ，刘爱峰 △

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津300381）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是骨科常见的退行性疾病，临床以膝关节疼痛、活动不利等症状为主，严重者导致关节畸形和残疾[1-2]。该病以关节软骨、软骨下骨以及周围软组织进行性破坏为病理特征[3-4]。中医学将膝骨关节炎归属于“痹病”范畴，其发病的内因是患者年老体质衰弱，肝肾亏虚，精血化生失源，筋骨失衡，外因多为关节长期劳损，或是感受风、寒、湿邪[5-6]。肝肾亏虚，气滞血瘀是本病的主要病机，临床使用补肾活血中药治疗KOA已取得较好成效。“痹在于筋则屈不伸”，筋束骨，骨定筋，KOA的治疗不仅仅在“骨”，“筋”亦为关键病位[7-8]。本文结合中医学“筋柔骨正”理论，探讨补肾活血法治疗膝骨关节炎的机制，以期为中西医结合非手术治疗KOA提供新的理论依据。

1 骨痹之因，肾虚血瘀

《素问·长刺节论》曰：“病在骨，骨重不可举……名曰骨痹。”这是“骨痹”的病名首次被提出。“骨痹”发病，内因责之肝肾亏虚，筋骨失养，外因为风、寒、湿等外邪侵袭人体，血脉运行不畅，气血生化失司，瘀阻筋骨，正气不足以御邪，进一步为邪气侵袭机体创造条件。病邪顽固，瘀血等病理产物停聚关节，胶结日久，引发膝关节疼痛和功能受限等症状[9]。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……湿气胜者为着痹也。”素体肾虚，正气虚衰，外邪袭体，骨痹发病。肾主一身之骨髓，肾精化髓，精血旺盛，肾精充盈，则筋骨劲强，化生有源。反之，肾不盛则髓不能满，则骨软弱无力。《素问·宣明五气篇》曰：“肝主筋”“肾主骨”，肝肾同源于精血，筋骨密切相关，筋束骨，骨定筋，相辅相成，协同维持人体运动，都与肝血肾精的充盈密切相关。《类证·治裁》曰：“诸痹，风寒湿三气杂合，而犯其经络之阴也……因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”邪气侵袭人体，邪气阻遏了正气在体内的正常运行，正气失宣，气滞血瘀，络脉不通，日久发为痹病。血行不畅，经脉不通，络虚脉损，瘀于关节，不通则痛。故本病病性为本虚标实，肝肾亏虚为本，瘀血内阻为标，基本病机为肾虚血瘀，正如《素问·痹论篇》所言：“痹在于骨则重……在于筋则屈不伸”，以及“痹久必有瘀血”，治疗当以补益肝肾、活血理气为主。因此临床上多用补肾活血法来治疗KOA[9-11]。

现代医学认为KOA发病主要原因为关节软骨细胞、软骨下骨进行性合成与降解失衡，此外，软骨损伤的微环境和膝关节力学环境在发病过程中的作用日益受到重视[12-14]。KOA的病理进程中，细胞因子可经催化刺激诱导软骨细胞产生基质金属蛋白酶（matrix metallo-proteinase，MMP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列腺素（prostaglandin，PG）等物质，导致软骨细胞合成与分解代谢失衡，造成胶原纤维变薄，加速裂解胶原成分，使紧凑的胶原排列松散，同时引起软骨基质降解，加速软骨变性和细胞凋亡，从而促使KOA发生与发展[15-16]。软骨细胞以及基质降解，软骨结构发生改变，关节间隙变窄，导致下肢力轴发生偏移，软骨区域所受的机械应力发生变化，过度负荷，软骨损伤进行性加重，此为KOA发病力学环境的改变。由此可见，软骨的损伤与下肢力轴的偏移互为因果，是KOA加重的重要因素。

2 筋柔骨正，其源可溯

“筋柔骨正”理论可溯源至《素问·生气通天论篇》：“谨和五味，骨正筋柔，气血以流……谨道如法，长有天命。”饮食五味的平衡，骨正筋柔，使全身气血通行流畅，肌肤腠理致密，如此，机体的骨骼气血便强劲有力，身体盛壮。“筋”可理解为肌肉、筋膜、肌腱、软骨等软组织，“骨”也是机体的重要一部分，和“筋”共同遍布人体，维持人体形态，保护脏腑，主运动[17-18]。《黄帝内经》中对“筋”的特性进行了定义。《素问·痿论》曰：“宗筋主束骨而利机关也”。这解释了筋的功能，其一是筋具有“束骨”功能，即维持骨骼的稳定，约束骨骼；二是“利机关”，即协调各个器官组织完成运动功能。筋柔指的是筋柔软而不强硬，筋不柔则其束骨功能受到影响，筋伤会引起骨缝错落，即骨不正，而骨不正又会加重筋的损伤，骨与筋相互影响。“筋柔骨正”阐释了骨与筋的关系，即“骨正则筋柔，筋柔则骨正”[8，19-22]。

3 筋骨失衡，骨痹发病

“筋柔骨正”理论与KOA的病理生理学研究相符合，膝关节的正常状态是“骨正则筋柔”、“筋柔则骨正”。膝关节在生理状态下，下肢力轴通过整个膝关节中心，当力轴发生改变产生偏移时，关节中内侧间室的某些区域承受过多的载荷，在长时间过负荷应力刺激下，导致下肢力轴的偏移，影响内侧间室，导致软骨应力分布不均，使关节软骨部分区域过度负荷，日久造成损伤，引起关节软骨结构发生改变并进行性加重，此为KOA发病的力学环境条件。当关节完整性破坏或关节面塌陷时，下肢力轴改变，韧带易受牵拉损伤，肌肉应力点随之改变，血流不畅，筋失其柔，即为“骨不正筋不柔”，此为骨病及筋，导致KOA发病[17，23-24]。在中医学中，肌力的变化、软骨的退变、韧带的断裂，皆属于“筋”的改变，会导致膝关节受力分布异常从而引发关节炎，这是筋失去其柔而不强的正常特性，从而导致骨丧失其正常的力线[25]。膝关节周围的韧带能够起固定膝关节的作用，防止其内外翻以及胫骨平面在前后方向的过度移动，而周围的肌肉则是稳定膝关节的重要基础。股四头肌张力改变、力量减弱可造成周围肌肉对关节的保护能力下降，发生关节失稳，出现胫股、髌股关节面之间受力不均及应力增高，此为骨不正导致筋不柔，从而导致KOA发病[26-27]。韧带结构发生断裂，导致膝关节内部结构所受负荷紊乱，从而必须重新分配各结构所受应力，使得KOA发病率增加。

肝主筋，肾主骨，筋络骨，骨连筋，二者相互影响并协同作用，筋柔则骨正，骨正则筋柔。肝肾同源，筋和骨皆来源于精血，肾精充盈，则筋骨劲强，筋与骨共同发挥着作用[8，17，19-20]。筋骨失调与人体肝肾亏虚密切相关。若肝肾匮乏，精血日益亏虚，筋骨化生失源，筋失去濡养，筋不柔，活动渐缓，则膝关节出现退行性病变，发生关节疼痛，活动受限等，久立伤骨，久行伤筋，筋骨失衡，膝关节内部微环境和外部力线失去稳态，进而导致筋骨的进行性破坏，如骨质增生、滑膜增生、炎症等，其本质是代偿性的病理性平衡。病理性的骨质增生，此为骨不正，在下肢力学环境下，骨失其正，二者交互，必然会损伤筋，如周围肌肉、韧带等软组织的张力性改变，骨疾则筋痹，无筋骨不得以动，骨不正则筋不柔。临床治疗主张筋骨并重，筋柔骨正。肌肉、韧带、软骨等软组织恢复筋柔，可加强膝周稳定性，恢复关节功能。故治疗应注重筋柔骨正，纠正筋骨失衡，以补肝益肾、祛瘀通络为主，益气血，利关节，以达“骨正筋柔，气血以流”[10-11，28-29]。

4 补肾活血，筋柔骨正

基于膝骨关节炎本虚标实之病性，再辨其肾虚血瘀之病机，治疗上，当取补肾活血之法。骨正筋柔，则全身气血以流，骨等结构功能正常，膝关节中筋受濡养，得以维持关节灵活运动。若因肝肾不足或外邪侵袭等因素，使膝关节周围气血受阻，筋失去濡养而失去其柔之特性，则筋不束骨，骨失其正，膝关节活动屈伸不利。因此在“筋失其柔”的膝痹病中，对其治疗时应当恢复膝关节“筋柔”状态，可从增加软骨细胞数量，减少其凋亡，抑制软骨基质的降解，促使间充质干细胞成软骨分化等方面达到软骨修复的目的。这有助于矫正下肢力线，恢复软骨的应力负荷，改善膝关节周围软组织如筋膜、滑膜、韧带、肌肉等张力特征，进一步改善KOA症状。

4.1 对软骨细胞的作用 补肾活血中药可通过增加软骨细胞数量，减少软骨细胞凋亡，保护软骨等软组织，矫正下肢力线，促使软骨应力分布平衡。杨帆等对兔KOA模型分别以美洛昔康片和补肾活血中药治疗，发现补肾活血中药组通过转化生长因子（TGF-β）/骨形态发生蛋白（BMPs）信号通路，显著提高BMP-4、BMP-7和TGF-β1的表达水平，且成剂量依赖性，从而减少软骨细胞的凋亡，起到保护软骨的作用[30]。衰老相关异染色质聚集（senescence-associated heterochromatic foci，SAHF）与软骨细胞的增殖、分化、衰老关系密切，SAHF的形成与衰老信号分子HIRA/ASF1a相关，林一峰等研究发现补肾活血中药减少了HIRA、ASF1a的表达，这对软骨细胞的衰老平衡稳态起重塑的作用，让软骨细胞衰老速度减缓，从而达到延缓OA发生的目的[31]。补肾活血代表药牛膝所含的多糖类化合物、黄酮类化合物是预防治疗OA的主要活性成分，Weng等发现牛膝多糖（achyranthesbidentata polysaccharide sulfate，ABPS） 通 过 激 活Wnt/β-catenin信号通路促进软骨细胞增殖[32]。Xu等证实了牛膝皂苷（achyanthes-bidentatasaponins，ABS）通过抑制Caspase-3的活化来抑制细胞凋亡[33]。另有研究发现ABS可提高转化生长因子TGF-β1及抗凋亡蛋白的的表达，降低促凋亡蛋白的表达，从而减少软骨细胞的凋亡[34-35]。Zhang等发现蜕皮甾酮可下调凋亡基因Bax表达、P53磷酸化和促进重组蛋白Bclxl的表达，从而保护软骨细胞[33]。

4.2 对间充质干细胞的作用 补肾活血中药可促进间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）成软骨分化，增加软骨细胞的数量，且促进MSCs的归巢作用，从而促进软骨修复，改变下肢力线，改善KOA症状[36]。研究者在不同类型的骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs） 实验中，得出了相似的结论。吴刚等人使用补肾活血汤含药血清体外培养BMSCs，发现补肾活血汤培养组可有效促进BMSCs成软骨细胞分化[37]。马笃军等研究发现牛膝醇提物诱导培养兔BMSCs可显著增加软骨分化标记基因 Sox9、蛋白聚糖（proteoglycan，PG）、Ⅱ型胶原（collagen，col2）表达，这表明牛膝醇提物可在体外诱导兔BMSCs成软骨分化[38]。汪建样等使用生长分化因子-5（GDF-5）联合淫羊藿素（icaritin，ICT）诱导培养鼠BMSCs，结果发现和Wnt/β-catenin信号通路相关的基因β-catenin mRNA表达水平增加，成软骨分化相关基因以及Ⅱ型胶原蛋白表达量也增加，这说明淫羊藿素可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路，促进鼠BMSCs向成软骨分化[39]，并且其不会造成BMSCs的肥大化[40]。此外，有研究通过跨膜迁移实验发现，淫羊藿苷（icariin，ICA）在体内外通过刺激PI3K/Akt信号通路，促使BMSCs迁移[41]。此外，还有研究发现淫羊藿苷通过MAPK信号通路诱导肌动蛋白应激纤维的形成，从而促进BMSCs在体内和体外向软骨缺损区发生募集[42]。

4.3 抑制软骨基质降解 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的代谢失衡，可导致软骨退变。许多研究表明补肾活血中药可抑制白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和MMP等细胞因子的表达，抑制ECM的降解，维持软骨细胞形态，恢复软骨应力分布，减缓KOA的进展。李斌等研究表明不同质量分数补肾活血方对KOA大鼠模型的治疗作用，结果发现补肾活血方可显著降低KOA大鼠模型膝关节软骨Mankin′s评分，提高关节软骨内骨保护素的mRNA表达，降低 MMP-3、MMP-13 和核转录因子-κB（NF-κB）受体的mRNA表达水平，调节骨代谢，修复软骨损伤[43]。李胜等研究发现不同剂量的补肾活血方均能提高KOA大鼠模型的压痛以及热痛的阈值，并且组织病理学显示软骨损伤均有改善，且呈药物剂量依赖性，可能与补肾活血方能减少滑膜细胞分泌IL-1β和TNF-α有关[44]。钟义兰等发现在塞来昔布胶囊治疗基础上再予补肾活血方治疗的KOA患者，Toll样受体（Toll-like receptors，TLR），NF-κB mRNA 表达水平和IL-6、IL-1β及TNF-α含量明显降低，说明补肾活血方可能通过抑制TLR/NF-κB信号通路从而减轻炎性反应[45]。肖志峰等通过构建人滑膜细胞与软骨细胞共培养体系，发现补肾活血方可以抑制滑膜细胞Wnt/β-catenin信号通路，下调MMP-7，人Ⅱ型胶原交联羧基端肽（CTX-Ⅱ），软骨寡聚基质蛋白（COMP）的表达，抑制细胞外基质的降解，维持软骨细胞表态，促其筋柔，维其骨正。

4.4 改善膝关节周围血供 补肾活血中药可改善膝关节周围微循环障碍，缓解韧带、肌肉等软组织的高张力状态（筋不柔），减轻肌肉及附着点的过度牵拉，矫正下肢力线，从而达到筋柔骨正的状态。现代药理研究表明，骨内静脉回流不畅或发生阻塞时，骨内毛细血管血流处于微循环障碍时，血行不畅，常导致膝关节退行性病变。补肾活血中药能降低自由基表达水平，改善局部微循环，加速软骨细胞新陈代谢，降低骨内压，达到软骨修复的目的。网络药理学显示如杜仲、淫羊藿、牛膝、当归等补肾活血中药中，槲皮素、淫羊藿苷等黄酮化合物含量较高。有研究表明槲皮素可拮抗平滑肌中的Ca2+转运，从而起到扩张血管的作用[46-48]。补肾活血药多有改善微循环障碍、降低血管紧张素的作用，增加有效循环灌注量，改善膝周的血供情况，濡养膝关节的软组织，使其筋柔，加速炎症物质的代谢，减轻KOA的疼痛症状[28-29]。洪定钢等人对于35例肾虚血瘀型KOA患者进行补肾活血汤治疗，CT和B超结果显示治疗2周后，胫前、后动脉的内径及流速均较前有显著增加，说明补肾活血汤可改善膝关节周围的血供情况，恢复膝关节“筋柔”状态，缓解KOA患者的疼痛[49]。杨旭欢等人通过肌骨超声发现，经补肾活血中药治疗后，KOA患者膝关节积液范围明显减少，滑膜厚度明显减小，膝关节周径显著缩小，疼痛指数下降[50]。钟义兰等人使用补肾活血汤加减对60例KOA患者治疗后，患者膝关节疼痛、肿胀、腰膝酸软、屈伸不利及关节僵硬等证候积分明显低于治疗前，血液高凝状态明显减轻，患者症状明显改善[45]。

5 结语

由此可见，补肾活血中药可抑制软骨细胞凋亡和ECM的降解，促进软骨细胞增殖和MSCs成软骨分化和归巢，改善膝周血供情况，濡养筋骨，恢复膝关节经筋系统的正常功能。筋为骨用，以矫正下肢力线，改善软骨的应力分布，达到“筋柔”与“骨正”的整体平衡，二者缺一不可。因此临床治疗KOA可从“筋柔骨正”理论考虑，采取补益肝肾，活血通络之法，使肾精充足而骨髓化生有源，骨骼劲强，即“骨正”；肝气充沛而藏血，筋得濡养，气血畅通，运动灵活，肌肉、韧带、关节囊高张力状态缓解，即“筋柔”。补肾活血中药促进气血运行，筋脉得以濡养，筋柔软而不强硬，骨正而不曲，达到“筋柔骨正”的平衡状态，为临床防治KOA提供新的理论依据。