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超长效埋植缓(控)释制剂在慢性病治疗中的应用

2021-11-30卢丽娟罗玉梅王文峰张秀婷

医学信息 2021年16期
关键词:硅胶管皮下微球

卢丽娟,罗玉梅,王文峰,张秀婷

(1.广东医科大学第一临床医学院,广东 湛江 524000;2.广东医科大学深圳市龙岗区人民医院科教科,广东 深圳 518172)

慢性病即慢性非传染性疾病,是对一类起病隐匿、病程长且病情迁延不愈,缺乏确切的传染性生物病因证据,病因复杂或不清的疾病的概括性总称。常见的慢性病主要包括心脑血管疾病、癌症、糖尿病、慢性呼吸系统疾病,其中心脑血管疾病包含高血压、脑卒中和冠心病。慢性病的危害主要是造成脑、心、肾、主动脉等重要脏器的损害,致死致残率高,严重影响劳动能力和生活质量,且医疗费用极其昂贵,增加了社会和家庭的经济负担[1]。慢性病治疗方案目前主要是长期口服药物,每天服用一种或多种。埋植缓释药物因其用药一次可稳定生效数十日至数年,被称超长效埋植缓(控)释剂(super-long-acting implantation of sustained-release agent SISRA)。对于需要长期,甚至终生服药的慢性疾病患者来说,SISRA 无疑是一种合适的剂型。因其所含药物可持续缓慢释放,且跨过了肝脏的首过效应,具有长效、低毒、血药浓度“峰谷”波动小等优势。目前在已在临床应用的长效埋植缓(控)释剂主要集中在避孕药及部分抗肿瘤药领域,充分体现了上述优势,受到了应用者的认可[2,3]。随着现代医学的发展,出现了可生物降解型长效埋植缓释药物及功能更为复杂的埋植型缓释系统,已有新型缓释系统用于治疗糖尿病及高血压。本文对长效埋植缓释药物在治疗慢性疾病中进展及其作用机制作一综述。

1 非生物降解型长效埋植缓(控)释药物

硅胶管是一种非生物降解高分子化合物,具有极好的组织相容性。用硅胶管做为载体,管内以充填原料药物制成皮下埋植的缓释制剂,可实现以零级释放速率缓慢释放,使药物扩散到组织中,再通过毛细血管壁进入血液循环。这种药物释放方式有个突出的特点,即单位时间内药物释放量与硅胶管的表面积成正比,与长度成反比,与药物剂量无关。由于该制剂可持续缓慢释放,埋植皮下后可长时间维持血液中药物含量的相对恒定,从而达到长达数月或数年的稳定疗效,因此不少药物被用于填充硅胶管内制成可皮下埋植的制剂,并取得良好的效果。由Titan 制药和Braeburn 制药联合研发的Probuphine(植入性丁丙诺啡)于2016 年5 月FDA 首次获批上市[4],用于阿片依赖性维持治疗(戒毒)。研究显示[5],这种植入式的丁丙诺啡制剂可维持良好的疗效达到6 个月,且可明显减少丁丙诺啡的用量。罗玉梅[6]报道以医用硅胶管为载体,内置硝苯地平、缬沙坦原料药制成长效降血压埋植棒,可长效稳定的维持血压达标水平及更为稳定的血药浓度。但硅胶管为非生物可降解材料,植入体内后不能降解,长期用药需反复手术植入取出,导致局部损伤及异物导致的副作用,可能限制其中临床应用。

2 生物降解型长效埋植缓(控)释制剂

可生物降解材料(biodegradable materials,BM)是一类在生物机体中,在体液的作用下可不断降解并被机体吸收,或排出体外,最终所植入的材料完全被新生组织取代的天然或合成的生物医用材料。包括多肽、聚氨基酸、聚酯、聚乳酸、甲壳素、骨胶原、明胶等高分子材料。有此类材料作为载体制作的皮下埋植缓释制剂,在药物释放过程中,载体材料逐渐分解为小分子物质,被机体代谢或吸收完全,无需手术取出载体,使用方便,且具有更好的生物相容性。生物降解型长效埋植缓释制剂中的药物通过扩散及材料溶蚀和降解而释放,在调节药物释放速度时可通过改变材料的降解速度来实现,因此更适用于制作长效埋植缓释制剂。

临床上最早应用于治疗慢性病的可降解皮下埋植剂为英国阿斯利康公司研发的醋酸戈舍瑞林缓释植入剂诺雷得(Zoladex),由聚丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide-ethylenediamide copolymer,PLGA)与醋酸戈舍瑞林共熔制成,药剂为小圆柱体,含醋酸戈舍瑞林3.6 mg,埋植于患者腹部皮下,可维持有效血药浓度达28 d,主要是用于前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症的治疗[7-10]。但PLGA 微球控释系统存在突释现象,且其疏水性强,PLGA 在降解过程中产生乳酸和乙醇,使体内环境变成酸性,过酸的环境使蛋白质变性,因此限制了其广泛用于开发其它缓释药物。Schlesinger E 等[11]用聚己内酯薄膜控制药物替诺福韦的释放,制成可调节及可降解的皮下埋植缓释装置用来预防艾滋病病毒感染,体外实验显示了药物长达90 d 的线性释放和TAF 化学稳定性。但该缓释制剂在人体使用存在的远期安全性问题尚需大量的临床数据支持。

为改进埋植缓释药物的性能,增加其安全性,多种高分子聚合物被开发用于制作埋植缓释药物的载体,通过与不同的侧链基团结合改变其结构来调节降解速度。孙斌[12]通过聚乳酸与己交酯、丙交酯、聚乙二醇聚合证实可明显改善药物的渗透性。苏燕红[13]报导以聚乙二醇和聚己内酯共聚物装载索拉非尼的缓释制剂能明显抑制肝癌的生长且具有良好的安全性。醋酸亮丙瑞林注射埋植剂是将PLGA 溶于N-甲基吡咯烷酮的溶液中,只需将醋酸亮丙瑞林粉末与溶液混合后注入皮下,聚合物可在皮下形成骨架,之后骨架自行降解为小分子物质被机体代谢,骨架内的药物随之缓慢释放[14]。慢性骨髓炎是目前难治性疾病之一,抗生素与聚乳酸、PLGA、聚已内酯结合制成超长效的抗生素缓释制剂,能实现持续长久的抗菌作用,为骨髓炎的治疗提供一种新的治疗手段[15,16]。

壳聚糖(chitosan)是自然界存在的第2 大类多糖甲壳素乙酞化制成,这种天然高分子材料,毒性极低,生物相容性良好,可生物降解;因其分子结构中存在较多的游离羟基和氨基,通过羧基化、酰基化、烷基化等化学修饰可得到不同类型的壳聚糖,经过包封小分子药物制成缓释微球。同时,壳聚糖能打开细胞连接,延长药物的疗效,提高生物利用度。李雅兰[17]用制备的吗啡-壳聚糖缓释微球及用酒石酸布托啡诺-海藻酸钙微球-壳聚糖微球埋于大鼠皮下,实验证明镇痛效果明显优于同剂量药物的水剂。黄丽霞[18]报道把抗肿瘤药物阿霉加入壳聚糖为载体的载药壳中,制成壳聚糖纳米粒子和载药纳米复合水凝胶,结果显示两者均表现出pH 响应的药物释放行为,在中性条件下药物释放较慢,而在弱酸性环境中则快速释放药物,且药物释放率增加,且具有良好的抑制肿瘤生长效果,尤其是在弱酸性条件下药物的响应性与持续性释放进一步增强了其抑制效果,有望应用于靶向肿瘤酸性微环境的药物递送系统。

随着医学技术的不断发展,越来越多的合成型可降解材料逐渐被应用于医学上。合成型可降解材料聚酸酐,通过引入不同的侧链基团,可合成不同类别的聚酸酐,且不同侧链基团的聚酸酐性能及降解速度明显不同[19],因其具有良好的生物组织相容性、降解速度可调及易加工等优越的性能,在1992 年被美国FDA 批准用于治疗复发恶性脑胶质瘤的术后辅助化疗的药物控释载体。孙蓓等[20]以聚酸酐作为载体,包埋全反式维甲酸研制长效缓释微球用于肿瘤的治疗,所制治疗剂微球光滑圆整,大小均一,平均粒径(154.42±26.76)μm,载药率(16.52±1.45)%,包封率(87.84±4.79)%;体外释放试验证明该微球治疗剂可持续释平稳的释放全反式维甲酸药物约50 d,具有明显的长效缓释作用。此外鲁峰等[21]将聚酸酐共聚物聚(丙烷-癸二酸)与加替沙星制成植入缓释制剂,结果显示该制剂可在骨内与骨组织中均可实现平稳的药物释放水平并能持续90 d。目前,在临床应用的有Guiford 公司生产的Gladel(卡莫司汀颅内植入片)用于治疗脑胶质瘤。聚三亚甲基碳酸酯也是一种在室温下呈橡胶态的无定型合成型聚合物,通过改变其侧链基团或与其他化合物如丙交酯、己内酯、磷酸酯等单体聚合而生成一系列可生物降解的聚合物,不但拥有可生物降解特性和极好的生物相容性,其分解产物中不含可使蛋白质变性的酸性物质,且其玻璃化温度低于室温,在体内可呈现一定的弹性和柔顺性[22,23]。聚三亚甲基碳酸酯作为生物可降解型皮下埋植药物缓释载体材料,其发展空间被越来越多的行业规划研究,已用于药物缓控释及体内埋植的某些领域[24,25]。

3 功能复杂的皮下埋植缓释系统

美国Durect 公司开发了一种可皮下埋植的小型渗透装置DUROS,体积为4 mm×45 mm,由半透膜(聚氨酯膜)、渗透引擎(含两个渗透片)、活塞、药物储库(钛合金为原料)和一个由高密度聚乙烯制成的扩散控制器组成。该装置可用于传送蛋白质、多肽等生物活性大分子药物,能保证药物在体内不会被快速分解,可持续、缓慢、稳定的输送药物达3~12个月[26,27]。美国阿尔扎(Alza)公司研制的以Duros 系统作为载体的醋酸亮丙瑞林(人工合成的九肽抗癌药物)微渗透泵型长效埋植剂,在渗透片和药物储库中间填充聚乙二醇,防止药物快速渗透,埋植于患者皮下可实现零级释药物12 个月[28]。该埋植泵可保持药物浓度稳定,减少药物使用剂量及大剂量带来毒副作用。于2000 年4 月被美国FDA 批准可用于前列腺癌的治疗[29]。目前正在研究的人胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide,GLP-1)与DUROS 的联合应用。研究发现,GLP-1 在DUROS 中的稳定性及释放率良好,在37 ℃条件下储存6 个月,并以稳定的速率释放[30]。

目前一种新型的通过磁力驱动的泵被运用于输送艾塞那肽(短效的GLP-1)。这是一种不需要针和电池就能提供短效的GLP-1 可植入式泵。当体外施加无侵入性磁力时,植入的泵就能注入准确量的艾塞那肽。该泵包括用于驱动的特殊图案磁铁,以防止可能由普通家用磁铁造成的意外输注。艾塞那肽的储层由一种灵活的生物材料制成,可避免在多次驱动和药物消耗完全后,储层中的负压积累,这允许在植入后较长一段时间内可重复加入药物剂量,而无需频繁的补充程序。该泵还设有一个中间容器,中间容器有两个不同的止回阀,这样就可以进一步将艾塞那肽的储液隔开,更好地防止植入泵周围的体液渗入。当在GK 大鼠(一种非肥胖的2 型糖尿病动物模型)中进行测试时,该泵显示出与传统皮下注射相似的艾塞那肽的疗效。因此,该泵有望为患者提供更符合人胰高血糖素样肽-1 生理分泌特征的最佳短效GLP-1[31]。

4 总结与展望

不可生物降解材料硅胶管曾给医学界带来新的治疗手段,有着不容置疑的价值,近年来,高分子材料PLGA、聚己内酯、聚乳酸、壳聚糖及其共聚物的发展,因其不仅具备硅胶管的良好的生物相容性、无毒无害,还有可生物降解的特性,操作简单方便,为皮下埋植技术实现更便捷安全的选择,同时,一些新型的埋植装置也为皮下埋植药物应用提供更广阔的前景。随着社会发展及人口老龄化,我国高血压、糖尿病、心脑血管等慢性病发病率持升高,这些疾病都需要长期(终身)用药;此外哮喘、癫痫、部分肿瘤等疾病也需长期用药。针对这些疾病开发超长效埋植缓(控)释制剂是方便用药、减少毒副作用,提升患者依从性,从而提高治疗率及达标率、降低至死至残率,降低社会及家庭经济耗费的重要手段。尽管目前已有多种超长效埋植缓(控)释制剂应该于临床,其方向主要集中在避孕、肿瘤化疗、戒毒方面,应用DUROS 系统做为载体与GLP-1 联合治疗糖尿病刚处于起步阶段。因此研发适用于慢性疾病的超长效埋植缓(控)释药物是目前医药界的重要任务。合适载体的开发是超长效埋植缓(控)释制剂核心技术。成功开发一类新的载体,加入不同种类的药物,可研制出一大批超长效的缓(控)释制剂。在已有的基础上,制剂创新在经费投入、研发周期及难度均明显低于原研药的开发;但对于治疗疾病所产生的社会及经济效益却不低于原研药。在我国政府大力支持医药创新的背景下,超长效埋植缓(控)释制剂的研发必将成为国家医药领域的新热点,为慢性疾病的治疗提供一种新式的治疗方法。

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