帕金森病焦虑的发病机制及诊治研究

陈英杰

（天津市第四中心医院神经内科，天津 300140）

帕金森病焦虑（Parkinson's disease anxiety）是帕金森病中常见的非运动、精神并发症，会加重残疾程度，降低患者的生活质量。相关数据统计[1]，焦虑在帕金森病患者中发病率最高，约占50%以上。但是临床对帕金森病焦虑缺乏认识，不能早期及时有效的诊断、治疗。目前对帕金森病焦虑的诊断及治疗尚无标准化方案，其发病机制仍未完全明确。本文主要综述帕金森病焦虑的流行病学、发病机制、诊断和治疗方法，旨在帮助临床更好的诊治该病。

1 帕金森病焦虑的流行病学

刘茹等[2]研究发现，帕金森病焦虑会影响患者动机、治疗依从性和认知，并且可恶化帕金森病症状，严重影响患者行走速度，进一步影响患者的生活质量。焦虑对帕金森病患者生活质量的影响已经得到多项研究证实。Hampel H 等[3]研究发现，焦虑影响评定39 项帕金森病调查评分下降的比例为29.00%，抑郁占10.00%。由此可见，帕金森病焦虑对患者的认知水平、疾病进展和生活质量影响更大。此外帕金森病焦虑是影响帕金森病患者生活质量的重要因素。万仁玲等[4]的小鼠动物模型研究发现，焦虑出现于帕金森病早期，甚至早于运动症状。赵辉等[5]的随访研究发现，焦虑患者比无焦虑患者最终发展为帕金森病的比例高37.56%，提示焦虑是帕金森病的危险因素。总之，焦虑发生于帕金森病早期，会影响患者的认知水平和疾病进展，同时影响患者的生活质量，临床应及时给予有效治疗。

2 帕金森病焦虑的发病机制

虽然临床对帕金森病焦虑已经有了深入的研究，但是关于其发病机制仍然未完全清楚。目前普遍认为是神经生物学与社会心理学综合作用的结果，多种因素可能影响帕金森病焦虑产生。肖移生等[6]研究认为，帕金森病焦虑与自主神经症状、运动波动、症状的严重程度和发生频率、病程等有一定的相关性。但Lemche E[7]的研究发现，部分患者只在症状缓解时出现焦虑症状，同时在不同亚型帕金森病中，姿态异常为主的患者相比于震颤为主的患者更容易出现焦虑，其生活质量水平更低。由此可见，异动症可能更容易产生焦虑情绪，分析认为可能与帕金森病情加重相关。以上结论提示焦虑可能是帕金森病直接导致，而不是由于运动障碍间接造成的心理障碍。

目前关于帕金森病焦虑的神经基础目前尚不清楚，有待临床进一步的研究证实。施学丽等[8]的报道指出，神经递质异常与帕金森病焦虑相关，如多巴胺水平下降，肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺分泌异常等。刘义等[9]的研究发现，帕金森病焦虑患者多巴胺水平降低，提示帕金森病焦虑患者多巴胺表达降低，信号减少，可将其作为帕金森病焦虑诊断的参考指标。王洪权等[10]的研究发现，杏仁核体积减少，尤其是左侧杏仁核，与帕金森病焦虑的发生呈正相关，即左侧杏仁核体积越小，帕金森病焦虑发生率越高。脑网络异常也可能是帕金森病焦虑的发生机制之一。通过静息态功能磁共振成像可为帕金森病的病理生理学机制提供可靠的依据，在静息状态下大脑低频振幅血氧水平信号可以反映自发神经活动，通过分析不同脑区域低频振幅血氧水平信号的相关性，可进一步明确脑区域之间的功能连接关系[11]。不同疾病引起的焦虑障碍神经基础存在差异，而静息态功能磁共振成像可直观反应杏仁核异常涉及帕金森病患者的情绪异常表达情况，从而显示不同疾病造成的焦虑障碍神经基础情况，为临床诊断帕金森病焦虑提供了有效的诊断指标。Pontone GM[12]研究发现帕金森病焦虑患者杏仁核信号异常，该结论也证实以上假设。万志荣等[13]比较了24 例帕金森病焦虑患者和24 例正常帕金森病患者，结果显示杏仁核与双侧丘脑背内侧核功能连接增强，但与左侧壳核、额上回、小脑半球功能连接减弱，并且涉及边缘系统结构间功能连接增强、高级皮质与边缘系统间功能连接减弱。由此可见，以上神经机制改变可能是帕金森病焦虑的发生神经机制。该结论也与其他研究结果较为接近[14]。但是关于帕金森病焦虑神经机制方面的研究总体较少，样本数量偏小，且缺乏脑连接相关性的分析。因此，静息态功能磁共振成像对帕金森病焦虑实际机制的反应有待进一步的研究证实。

3 帕金森病焦虑的诊断

关于帕金森病焦虑的发病率存在较大差异，随着测量工具和纳入样本的不同波动较大。在中华医学会神经病学分会制定的帕金森病焦虑诊断标准中[15]，以国际疾病分类第九版作为焦虑诊断标准，结果显示焦虑发病率最低，约为12.80%。而以医院焦虑量表为诊断依据，相关报道显示焦虑发生率最高，约为51.00%[16]。多项研究显示[17]，不论采用何种评估方法，帕金森病患者中焦虑发病率均高于健康人群、其他慢性疾病中的发病率。目前，尚无统一的帕金森病焦虑诊断标准。因为帕金森病焦虑症状，如手抖、腿部颤抖等与帕金森运动症状重叠，且大多数帕金森病患者仅表现为轻度焦虑症状，导致临床现有的诊断标准均具有一定的局限性。目前，临床有超过一半的帕金森病焦虑均通过焦虑评分发现，而不是依据临床诊断标准发现。因此，对帕金森病焦虑患者进行焦虑量表评估，可提高帕金森病焦虑的检出率。同时帕金森病焦虑严重程度也可通过量表评估，常见的有焦虑自评量表、贝克焦虑量表、汉密尔顿焦虑量表等。Fang JP 等[18]的研究中对目前可评估帕金森病焦虑的5 个量表进行分析，发现汉密尔顿焦虑量表、医院焦虑、抑郁量表-焦虑子量表均具有可靠性，但以上3 个量表区分效度具有一定的局限性。而神经精神学调查表-焦虑子量表具有统计效度，但是其可靠性和区分效度尚未得到认可，还需要临床进一步研究。近年来，已经研究制定出针对帕金森病焦虑的量表，即帕金森病焦虑量表、老年焦虑量表，以上两种量表具有较高的信度和效度，但是在临床尚未广泛应用，有待进一步试验证实。汉密尔顿焦虑量具有较高的敏感度，但特异度较差。总而言之，焦虑量表评估帕金森病焦虑具有局限性，加之帕金森病焦虑包括几乎所有的焦虑类型，临床采用焦虑量表诊断帕金森病焦虑时容易发生漏诊。同时焦虑障碍与帕金森病焦虑症状的重叠，会使焦虑量表测量评分高于实际分数，影响量表的敏感度和特异度。因此，在帕金森病焦虑评估和诊断方面，可结合两个量表进行评估，以提高诊断帕金森病焦虑的敏感度和特异度。

4 帕金森病焦虑的治疗

4.1 苯二氮平类药物 目前，临床对帕金森病焦虑尚无特效治疗药物，传统的镇静、抗焦虑药物对症可一定程度缓解患者的临床症状，主要依据临床观察和非帕金森病患者中焦虑治疗方案进行干预。苯二氮平类药物是常用镇静药物，可促进中枢神经系统神经递质释放，但是临床不良反应较大，会增加认知损伤、跌倒等[19]。研究显示[20]，对于老年体弱患者，该药不良反应更显著，应谨慎使用。

4.2 5-羟色胺再摄取抑制剂类药物 5-羟色胺再摄取抑制剂类药物主要是通过抑制5-羟色胺的表达，但是容易发生恶心、呕吐、嗜睡等不良反应，严重者会加剧震颤[21]。长期给药存在低钠血症、性功能障碍、体重变化等风险，存在一定的危险性。

4.3 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 去甲肾上腺素再摄取在帕金森病焦虑中的发病机制尚未得到验证。在赵鸿飞等[22]研究中对原发性焦虑患者进行治疗，发现该药缓解患者焦虑症状显著，但是存在血压升高的风险。因此，对心脏病、电解质紊乱、高血压患者中应禁用。米氮平属于去甲肾上腺素再摄取抑制剂的另一个常用药物。相关报道显示[23]，米氮平可减轻震颤和多巴胺介导的运动困难，改善肌张力障碍、静坐不能以及精神错乱，但是具体证据不充分。

4.4 抗抑郁药物和心理学治疗 抑郁焦虑通常是伴随发生的，但是研究指出抑郁治疗后，焦虑仍然存在。在帕金森病焦虑合并抑郁患者中给予抗抑郁药物治疗，可改善抑郁症状，但是对焦虑几乎无任何效果。因此，对于帕金森病合并焦虑抑郁的治疗方法应进行改进，探寻更安全、更有效的治疗方法。杨光等[24]的研究中认为，从心理学角度进行治疗，可改善帕金森病焦虑患者对健康、疾病等的认知，从而一定程度改善临床症状。但是帕金森病焦虑不是简单的情绪障碍，其发生涉及多个脑部核团和结构，可能与基底节相关环路功能改变相关，单纯的心理学治疗并不能取得很好的效果。

4.5 经颅磁刺激术 研究发现，重复经颅磁刺激术作为无创性神经调控技术具有良好的应用前景。通过对大脑神经的刺激，可改变神经反应和递质释放，进一步对帕金森病焦虑发挥一定的治疗效果。黄婷婷等[25]的研究对帕金森病焦虑患者进行腹内侧前额叶皮质低频率刺激，连续治疗14 d，患者焦虑症状显著改善。由此可见，采用经颅刺激技术治疗帕金森病焦虑具有一定效果，但是缺少长期随访观察，是否具有远期安全性和有效性，需要进一步研究证实。

5 总结

焦虑是帕金森病常见的非运动并发症，会加重患者运动症状，降低患者生活质量。目前，帕金森焦虑的相关发病机制、诊断及治疗均有待进一步研究及完善。临床对帕金森病患者要警惕焦虑出现，及早干预并进行个体化治疗。现有的评估焦虑的量表应用于帕金森病焦虑均存在局限性，未来需要重新制定帕金森病焦虑专用量表。目前对于帕金森病焦虑的药物治疗尚无确切有效的方案，临床应结合患者表现，并深入了解神经生物学机制、结构和涉及的情绪-运动控制、神经内分泌等，以寻求治疗帕金森病焦虑和提高患者生活质量的有效方法。