生物制剂治疗类风湿关节炎对心血管风险影响的研究进展

胡娣萍 黎艳红 刘 毅

类风湿关节炎是一种常见的累及关节及关节外器官的自身免疫性疾病，发生率为0.5%～1.0%，除关节受累外，可出现多种关节外临床表现，如类风湿结节、肺部病变、血管炎及全身多器官合并症损伤[1]。研究发现，与普通人群比较，RA患者发生CVD的风险显著增加，且CVD逐渐成为影响RA死亡风险的重要因素[2]。因此，在选择治疗RA的药物时应注意药物本身对CVD的影响。

近年来，生物制剂即生物类改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARD)在治疗RA中的应用逐渐增加，显著改善疾病预后及提高疾病缓解度[3]。目前批准用于治疗RA的生物DMARDs具有4种基本作用模式:①中和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)或TNF受体;②直接中和IL-6或阻断IL-6R及相关炎症信号;③抑制共刺激分子活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化;④B细胞耗竭[1, 4]。值得注意的是，关于生物DMARDs在治疗RA过程中的安全性及对心血管风险影响的研究越来越多，本文就近年来不同种类的生物DMARDs在治疗RA中对心血管风险的影响的相关研究进展进行综述，为临床医生针对RA合并CVD患者时对生物DMARDs的选择提供更多的依据。

一、TNF拮抗剂

目前用于RA治疗的TNF拮抗剂的类型主要包括TNF-α中和性单克隆抗体、单克隆抗体片段和可溶性TNF受体构建体。以下5种TNF拮抗剂被批准用于RA治疗: 依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)和戈利木单抗(golimumab)[1]。TNF拮抗剂可降低滑膜组织及血液循环中促炎性细胞因子的水平，从而有效抑制关节炎症并改善软骨和骨损伤，还可减少RA患者体内C反应蛋白水平，同时改善胰岛素抵抗及脂质代谢。在临床上，TNF拮抗剂可与甲氨蝶呤或其他DMARDs联合使用，当患者对传统DMARDs单药治疗无效时，TNF拮抗剂常用作二线治疗[5]。

TNF拮抗剂用于疾病治疗时可改善血管的舒张功能和减轻动脉硬化的程度[6,7]。其中血管舒张功能可通过测定动脉血流调节的血管舒张功能(flow-mediated vasodilation，FMD)来反映，而动脉硬化程度与颈总动脉内膜中层厚度(common carotid intima-media thickness，CCIMT)及脉波速度(pulse-wave velocity，PWV)呈正相关。通过超声技术可评估FMD、CCIMT和PWV，这些指标的异常可预测关节炎患者CVD的发展。Vegh等[8]对36例接受依那西普或赛妥珠单抗聚乙二醇治疗的RA患者和17例接受依那西普治疗的强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者进行了为期12个月的随访发现，6个月时患者的肱动脉FMD明显改善，12个月时PWV显著降低，CCIMT未见明显变化。还有研究发现，治疗RA时短期使用TNF拮抗剂能够增加循环内皮祖细胞(circulating endothelial progenitor cells，EPC)的数量，而EPCs有助于受损内皮的恢复，从而限制动脉粥样硬化斑块的形成，因而TNF拮抗剂的使用可对RA患者的血管内皮功能产生积极影响[9]。

有研究结果表明，接受依那西普或其他TNF拮抗剂治疗不会增加RA患者发生CVD的风险[10,11]。而更多研究发现，与接受非生物DMARDs的患者比较，接受TNF拮抗剂治疗的患者发生CVD(心绞痛、心肌梗死、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介入治疗、脑卒中/短暂性脑缺血发作等)的风险降低[12,13]。Ljung等[14]则分析了接受TNF拮抗剂治疗的RA患者在对治疗反应不同(反应良好/中度反应/无反应)的情况下发生急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)风险的情况，发现对治疗反应良好的RA患者与对治疗中度反应或无反应的患者比较，发生ACS的风险明显降低，且该风险与普通人群发生ACS的风险相当。

由此可见RA患者使用TNF拮抗剂可改善血管内皮功能及减轻患者的动脉硬化程度，主要体现在FMD的改善、PWV的降低以及EPCs水平的升高。同时在治疗RA过程中，TNF拮抗剂的使用不会增加甚至可能降低CVD发生的风险。

二、白介素6受体(interleukin-6，IL-6R)拮抗剂

托珠单抗(tocilizumab)是目前用于RA治疗的最主要的IL-6R拮抗剂[1]。托珠单抗的潜在作用包括诱导产生和扩增调节性B细胞，减少促炎性细胞因子，减少T细胞相关细胞因子和记忆/活化CD4+T细胞产生的IL-21，下调趋化因子，诱导滑膜液愈合相关基因的表达，以及增加骨保护素的表达。在临床上，托珠单抗可显著改善RA的症状，接受传统DMARDs、甲氨蝶呤或TNF拮抗剂治疗无效的患者，可考虑接受托珠单抗治疗[5]。

研究显示，托珠单抗用于疾病治疗时亦可改善内皮功能和减轻动脉硬化程度[15, 16]。Ruiz-Limón等[15]研究发现，托珠单抗可通过改善血管内皮功能，减轻白细胞的氧化应激，抑制单核细胞促炎及促血栓形成的过程，以及减少中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NET)的形成，进而减轻RA患者的促动脉粥样硬化性血栓形成状态。Bacchiega等[16]在RA患者接受IL-6R拮抗剂治疗过程中发现，患者的FMD显著增加，血管内皮功能有所改善。

脂质相关的CVD风险指标包括高密度脂蛋白相关的血清淀粉样蛋白A(high-density lipoprotein-associated serum amyloid-A，HDL-SAA)、分泌性磷脂酶A2ⅡA(secretory phospholipase A2ⅡA，SPLA2ⅡA)和脂蛋白A(lipoproteinA，LPA)，这些指标与CVD风险呈正相关[17]。Gabay等[17]研究发现，在RA患者接受托珠单抗治疗8周后，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、总胆固醇(total cholesterol, TC)和甘油三酯(triglyceride, TG)水平明显增高，而HDL-SAA、SPLA2ⅡA和LPA水平的降低程度大于这些指标在RA患者接受阿达木单抗治疗后降低的程度。该研究提示，托珠单抗的使用可降低RA患者CVD相关风险指标的水平，虽然在一定程度上也增加了脂质水平。

另有研究结果显示，托珠单抗对无糖尿病的甲氨蝶呤难治性RA患者的胰岛素抵抗产生了快速(1h)而有益的效果，该结果提示IL-6R对RA患者发生代谢综合征及CVD的相关机制具有潜在益处[18]。Kim等[19]研究发现，接受托珠单抗治疗的患者发生心肌梗死或脑卒中的风险有所降低。

三、抗CD20单克隆抗体

利妥昔单抗(rituximab)是一种抗B细胞表面分子CD20的嵌合(小鼠/人)单克隆IgG1抗体，最初被用于治疗B细胞恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤。目前在RA的治疗中，利妥昔单抗适用于传统DMARDs或至少一种TNF拮抗剂治疗效果不佳的中度至重度患者。在临床上，环磷酰胺或甲氨蝶呤与利妥昔单抗联合治疗对RA患者既安全又有效，而且不会增加感染的易感性，同时也不影响免疫球蛋白水平[5]。

利妥昔单抗的B细胞耗竭作用同样被认为可改善血管内皮功能及减轻动脉硬化程度[20]。Hsue等[21]在20例RA患者单次利妥昔单抗疗程(在基线和第15天静脉滴注利妥昔单抗1000mg)后进行随访发现，患者的FMD在第12周较基线有所改善，随后在第24周有所下降，尽管TC和TG水平在研究期间有所升高。Novikova等[20]研究发现，与对利妥昔单抗治疗中度反应或无反应的RA患者比较，对治疗反应良好的患者的CCIMT有所减小，动脉粥样硬化指数有所降低，动脉僵硬度有所改善，虽然TC及HDL水平有所升高。Provan等[22]对接受不同生物DMARDs治疗的RA患者进行随访发现，在接受利妥昔单抗治疗12个月后，RA患者的PWV显著降低。

综上所述，利妥昔单抗可通过改善FMD，降低PWV以及减小CCIMT，进而可能降低RA患者发生CVD的风险。而对于接受利妥昔单抗治疗过程中RA患者体内脂质水平的变化受到何种影响，尚无定论。

四、抑制T细胞活化生物制剂

阿巴西普(abatacept)是目前可抑制促炎信号级联上游炎症的新型生物DMARDs，是一种人IgG1抗体Fc段和细胞毒T细胞抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4)的融合蛋白[23]。阿巴西普通过阻碍CTLA-4部分与抗原递呈细胞(antigen presenting cell，APC)表面的CD80或CD86的结合，抑制CD80/86介导的共刺激信号从APCs至T细胞的转导，进一步抑制T细胞活化。在临床上，阿巴西普常被用于治疗对传统DMARDs或TNF拮抗剂治疗反应不佳的中度至重度活动性成年RA患者[5]。

不同的关于阿巴西普对CVD风险影响的研究得出了不同结论。Mathieu等[24]研究发现，与基线比较，在接受阿巴西普治疗6个月后，RA患者的PWV显著增高，同时TC、LDL-C和HDL-C的水平升高。该结果表明，阿巴西普的使用可能加重了RA患者的动脉硬化程度。尽管研究者认为PWV的变化与28个关节疾病活动度评分(disease activity score of 28 joints，DAS28)显著相关，而该研究中所观察到的PWV增高可能跟治疗过程中全身炎性反应控制不佳有关[24]。Kang等[25]得出不同结论，发现与TNF拮抗剂比较，阿巴西普的使用适度降低了RA患者心肌梗死及冠状动脉血运重建的风险，尤其合并糖尿病的RA患者在接受阿巴西普治疗后，发生CVD的风险比接受TNF拮抗剂治疗后发生CVD的风险降低了26%。Benucci等[26]研究认为阿巴西普的使用对RA合并CVD的风险没有影响，他们发现RA患者接受阿巴西普治疗12个月期间，CCIMT和FMD保持稳定。

关于阿巴西普对CVD风险影响的研究相对较少，目前已有的研究对于阿巴西普的使用在影响RA患者发生CVD风险的方面尚无定论。

五、展 望

CVD是影响RA患者生存质量的重要并发症之一，也是目前影响RA死亡风险的重要因素之一。近年来生物DMARDs在RA及其他风湿性疾病治疗中的使用越来越广泛，也有越来越多的RA患者从中受益。因此，随着可选择用于RA治疗的生物DMARDs越来越多，该类药物的安全性将越发受到重视。本文通过文献研究发现，不同种类的生物DMARDs在治疗RA的过程中不会增加甚至可能降低RA合并CVD的风险，同时改善血管内皮功能及减轻动脉硬化程度。但关于生物DMARDs对RA患者合并CVD的风险产生影响的机制尚未完全阐明，未来还需要开展更多的研究来论证生物DMARDs在治疗RA及其他风湿性疾病过程中的安全性，为临床医生在药物的选择上提供更有力的依据。